ADA 2024 – Les 10 communications à retenir

 

Si l’intérêt de l’utilisation des iSGLT2 dans la protection cardio-rénale n’est plus à démontrer aussi bien dans la population des sujets vivant avec un diabète de type 2 (DT2) que chez ceux ne présentant pas cette maladie, l’intérêt de l’utilisation des AR-GLP1 dans la protection rénale reste encore à démontrer.

L’étude FLOW

Une première étape majeure vient d’être franchie avec la présentation de l’étude FLOW et de sa publication dans le New England Journal of Medicine. Le vendredi 21 juin 2024, Richard Pratley, de l’université de Floride, a présenté les résultats de cette étude internationale incluant 3 533 participants dans 28 pays sur une durée de suivi médiane de 3,4 années. Le design de cette étude était classique, avec une randomisation initiale incluant sémaglutide 1 mg/semaine en plus du traitement habituel versus placebo chez des sujets présentant une maladie rénale chronique.

Les résultats

Les résultats ont été spectaculaires avec une réduction du critère principal, un composite rénal (Fig. 1), mais également une réduction du MACE 3 points (Fig. 2) et de la mortalité toutes causes (Fig. 3). Ces résultats sont à mettre en lien avec un ralentissement de la dégradation de la fonction rénale (Fig. 4). Il faut cependant noter que chez les sujets initialement traités par iSGLT2 (environ 14 % avant randomisation), les résultats étaient plus modestes.

 

Si l’utilisation de la mesure continue du glucose (MCG) est quasi incontournable désormais pour la grande majorité des sujets vivant avec un DT1, son utilisation dans le DT2 reste pour l’instant principalement centrée sur les patients insulino-traités (insuline basale ou schéma insulinique complexe). L’étude IMMEDIATE, présentée par Ronnie Aronson au meeting de l’ADA de 2023, a permis de montrer l’intérêt d’utiliser la MCG chez les sujets vivant avec un DT2 non insulino-traités.

L’étude

Cette année, Thomas Martens de Minneapolis a présenté les résultats d’une étude prospective multicentrique randomisée évaluant l’effet de l’utilisation du FreeStyle^® Libre (FSL) chez des sujets vivant avec un DT2 avec ou sans utilisation d’une application permettant l’évaluation des glucides alimentaires. L’objectif principal de cette étude était la réduction du temps passé au-dessus de 180 mg/dl après 3 mois d’utilisation du FSL. Le design général de l’étude est reproduit sur la figure 5. Après randomisation les sujets ont utilisé le FSL seul ou en association avec une application permettant l’évaluation des glucides alimentaires.

Figure 5 – Design général de l’étude. 

Les résultats

Le critère principal d’évaluation a été significativement amélioré dans les deux groupes de patients (Fig. 6) ainsi que l’HbA_1c (Fig. 7) et d’autres critères secondaires (Tab. 1).

 

L’utilisation d’insuline inhalée (via des technosphères) au cours du diabète a été validée par la FDA en 2014. Cette voie d’administration, dont le principe est représenté dans la figure 8, continue cependant de faire l’objet d’études cliniques régulières destinées à mieux préciser son utilisation pratique et ses effets secondaires, notamment respiratoires.

L’étude INHALE-3

Ruth S. Weinstock et Carol J. Levy ont présenté les résultats de l’étude INHALE-3, une étude multicentrique américaine. Il s’agissait de comparer l’utilisation de l’insuline inhalée (TI = Technosphere Insulin) associée à l’insuline dégludec à l’utilisation d’un analogue rapide de l’insuline selon plusieurs modalités thérapeutiques (RAA) (multi-injections quotidiennes, pompe à insuline avec MCG en boucle ouverte ou en boucle fermée).

Des comparaisons d’évolution glycémique après repas test ont été réalisées en début et en fin d’étude et, compte tenu des résultats d’études antérieures, les doses d’insuline inhalée utilisées correspondaient au double des doses d’insuline rapide (ex. : 4 unités d’insuline rapide = 8 unités d’insuline inhalée).

Les résultats

L’excursion glycémique post-repas test en début d’étude s’est révélée plus faible avec l’insuline inhalée comme le montre la figure 9 ainsi qu’en fin d’étude (Fig. 10).

Il n’y a pas eu d’augmentation du nombre d’hypoglycémies avec l’insuline inhalée pendant cette période post-repas test comparativement à l’insuline rapide sous-cutanée, que ce soit en début ou en fin d’étude. Les principaux effets indésirables de l’insuline inhalée ont été résumés dans le tableau 2 avec essentiellement l’apparition d’une toux irritative rapidement résolutive. Au total, il y a eu 32 événements chez 24 des 62 participants du groupe insuline inhalée. 

Aucune réduction significative du volume expiratoire maximal n’a été constatée avec l’insuline inhalée en fin d’étude. Les principaux résultats de l’étude INHALE-3 sont listés dans la figure 11.

 

Lors d’une session passionnante consacrée à l’histoire pré-clinique du DT1, Peter Calhoun, de San Diego en Californie, a présenté l’intérêt d’utiliser la MCG chez les sujets à haut risque de développer un DT1 afin de prévenir le risque d’acidocétose révélatrice de la maladie.

Fondé sur le dosage des auto-anticorps dirigés contre les îlots de Langherans et l’utilisation de l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) chez les apparentés des sujets vivant avec un DT1, le dépistage des sujets à haut risque de DT1 reste encore peu pratiqué alors que des traitements préventifs commencent à être proposés.

L’étude

L’étude internationale multicentrique réalisée concernait 218 sujets à haut risque de DT1. 

Les résultats

La fréquence des auto-anticorps retrouvés chez ces sujets est présentée dans la figure 12. Le modèle statistique incluant certains paramètres cliniques et biologiques et permettant de préciser le risque de développement clinique d’un DT1 est résumé dans la figure 13.

De la même manière, les paramètres de la MCG réalisée une seule fois avant l’apparition de signes cliniques de DT1 ont été étudiés et leur rôle prédictif sur la survenue de ceux-ci est présenté dans la figure 14. Dans ce modèle, c’est le pourcentage de temps passé au-dessus de 140 mg/dl > 10 % qui était le plus prédictif, l’évolution clinique de ces patients étant reproduite dans la figure 15.

Chez les 142 sujets ayant réalisé une HGPO avant la survenue de signes cliniques de DT1, le rôle prédictif de celle-ci était à peu près identique à celui de la MCG (MCG = 0,63 ; HGPO = 0,67 ; MCG + HGPO = 0,68). 

 

L’utilisation d’un système de délivrance automatisée d’insuline (DAI) devient progressivement le standard de la prise en charge du DT1 et des formes de diabète insulinoprive. 

L’observatoire OB2F

Jean-Pierre Riveline de Paris (Lariboisière) a présenté les premières données de l’observatoire français des boucles fermées (OB2F), 12 mois après mise en place, dans les conditions de vie réelle. L’objectif principal de cet observatoire est d’évaluer l’efficacité métabolique du DAI en vraie vie 12 mois après l’initiation. Les objectifs secondaires sont :

• l’évolution du contrôle glycémique à 3, 6 et 12 mois,

• l’adhérence des utilisateurs,

• les causes d’arrêts prématurés,

• les événements diabétiques aigus (hypoglycémie sévère, acidocétose),

• documenter l’approche adoptée par les professionnels de la santé lors de l’éducation des patients et du suivi.

Il s’agit d’un observatoire national multicentrique concernant la population adulte et pédiatrique ayant commencé un traitement par DAI entre le 1^er janvier et le 31 décembre 2022, avec un suivi de 12 mois. Seuls les résultats concernant la population adulte ont été présentés. 

Les résultats

L’évolution des paramètres métaboliques à 12 mois est résumée dans le tableau 3 et la proportion de patients à l’objectif glycémique après 12 mois de suivi dans la figure 16.

Les caractéristiques des patients ayant atteint l’objectif glycémique comparativement à ceux qui ne l’ont pas atteint sont résumées dans le tableau 4.

Au total, 90 arrêts prématurés de DAI ont été constatés, principalement liés à la persistance du sentiment de “fardeau” que constitue la prise en charge d’un DT1 malgré ce type de traitement.

 

Si l’utilisation d’un iSGLT2 est désormais largement préconisée dans le DT2 et chez les sujets non diabétiques présentant une maladie rénale chronique et/ou une insuffisance cardiaque, son introduction chez un sujet vivant avec un DT1 reste encore modeste.

Plusieurs études ont pu montrer son intérêt sur la variabilité glycémique au cours du DT1, mais le risque de cétose et d’acidocétose rend la prescription risquée, tout du moins chez les patients dont l’éducation thérapeutique est difficile à prodiguer.

L’étude l’ATTEMPT

Farid H. Mahmud de l’université de Toronto a présenté les résultats très intéressants de l’étude ATTEMPT évaluant l’utilisation de la dapagliflozine en association avec l’insulinothérapie chez des sujets adolescents vivant avec un DT1. Partant du constat que l’espérance de vie des sujets vivant avec un DT1 depuis leur adolescence est réduite du fait de complications cardio-rénales, l’équipe de Farid H. Mahmud a proposé l’adjonction de 5 mg de dapagliflozine versus placebo dans le cadre d’une étude prospective randomisée de 22 semaines (environ 6 mois). 

Les résultats

Les résultats de cette étude particulièrement intéressante, mais avec un effectif faible et une durée de suivi réduite, montrent que l’utilisation de 5 mg de dapagliflozine en association avec l’insulinothérapie habituelle améliore le débit de filtration glomérulaire (de 8,4 ml/ml) et l’HbA_1c (baisse de 0,48 %) sans différences entre les deux groupes en ce qui concerne le nombre d’hypoglycémies, le nombre d’épisodes d’acidocétose ou encore le nombre d’infections urogénitales. À noter cependant (et ce n’est pas étonnant), un nombre un peu plus important d’épisodes de cétose (> 0,6 mmol/l) dans le groupe traité par dapagliflozine. 

 

Si l’utilisation d’un système de délivrance automatisée d’insuline (DAI) transforme la prise en charge des sujets vivant avec un DT1 en améliorant de façon significative la qualité de l’équilibre glycémique, mais également la qualité de vie des patients, une incertitude demeure pour la population âgée. L’apparition de troubles des fonctions cognitives avec l’âge pourrait en effet conduire à des mésusages des systèmes de DAI et à des situations potentiellement dangereuses pour les patients. 

L’étude AIDE

Yogish C. Kudva de la Mayo Clinic (Rochester, Minnesota) a présenté les résultats d’une étude prospective randomisée (l’étude AIDE) évaluant l’efficacité et la sécurité d’utilisation d’un système de DAI chez des sujets âgés de plus de 70 ans vivant avec un DT1. L’utilisation du système Control-IQ (groupe HCL) a été comparée à celle du système Basal-IQ (groupe PLGS) et à celle de la pompe avec capteur en boucle ouverte (groupe SAP) dans le cadre d’un design de type cross-over sur une durée de 36 semaines au total.

Les résultats

L’utilisation de Control-IQ a permis de diminuer le temps passé en dessous de 70 mg/dl, sans différence significative avec celle du système Basal-IQ (Fig. 18).

L’analyse des critères secondaires est représentée dans la figure 19 qui montre l’intérêt de l’utilisation de Control-IQ dans cette population même si la différence avec Basal-IQ n’est pas significative.

 

L’arrivée prochaine sur le marché français du tirzépatide suscite beaucoup d’enthousiasme dans la communauté des endocrinologues-diabétologues-nutritionnistes autant que chez les patients eux-mêmes. Dans le programme de développement de ce co-agoniste GIP-GLP1, l’étude SURMOUNT-2 a comparé l’utilisation de cette molécule à la dose hebdomadaire de 10 ou 15 mg à un placebo de façon prospective après randomisation, chez des sujets vivant avec un DT2 et présentant un surpoids ou une obésité. 

L’étude SURMONT-2

Naveed Sattar de Glasgow a présenté le lundi 24 juin les résultats d’une analyse post-hoc de cette étude de 72 semaines de suivi dont le design est rappelé dans la figure 20.

Dans cette analyse post-hoc, la proportion de sujets atteignant en fin d’étude l’objectif glycémique (HbA_1c < 7 %, HbA_1c < 6,5 %, HbA_1c < 5,7 %), l’objectif tensionnel (< 130/80 mmHg) et l’objectif lipidique (non HDL-cholestérol < 130mg/dl) a été évaluée précisément.

Les résultats

Les caractéristiques initiales des patients ayant ou n’ayant pas atteint ce triple objectif sont présentées dans le tableau 5.

La proportion de sujets ayant atteint le triple objectif était largement plus importante avec le tirzépatide 10 et 15 mg/semaine, avec un avantage pour la dose de 15 mg (Fig. 21).

 

Dans la stratégie thérapeutique destinée à lutter contre le surpoids et l’obésité, de plus en plus de molécules ayant plusieurs cibles d’action sont en développement actuellement. L’arrivée prochaine en France du tirzépatide, un co-agoniste GLP1-GIP en est un exemple concret. 

L’étude MOMENTUM

Louis Aronne de New York a présenté les résultats d’une étude de phase II d’une durée de suivi de
48 semaines concernant le pemvidutide, un co-agoniste GLP1-glucagon, chez 391 sujets présentant un surpoids ou une obésité. Le design général de cette étude est reproduit dans la figure 22.

Les résultats

L’évolution pondérale observée au cours du suivi (en pourcentage de poids perdu) selon les groupes de sujets est présentée dans la figure 23, mettant en évidence un effet dose-réponse.

La perte de poids avec le pemvidutide s’est faite essentiellement aux dépens de la masse grasse, la masse maigre étant assez peu affectée (Fig. 24).

Au cours du suivi, l’évolution de certains paramètres biologiques et cliniques a pu être étudiée (Fig. 25).

Sans surprise, les principaux effets secondaires retrouvés avec le pemvidutide étaient d’ordre gastro-intestinal (nausées, vomissements, diarrhées).

 

L’utilisation large des statines constitue la pierre angulaire de la prévention des maladies cardiovasculaires, en particulier au cours du diabète. La place des fibrates s’est quant à elle considérablement réduite, cantonnée dans la plupart des recommandations des sociétés savantes cardio-métaboliques à la diminution du risque de pancréatite aiguë en cas d’hypertriglycéridémie majeure (> 500 mg/dl, voire 1 000 mg/dl).

L’étude LENS

David Preiss de l’université d’Oxford a présenté, le vendredi 21 juin, les résultats d’une étude évaluant l’intérêt du fénofibrate dans la progression de la rétinopathie diabétique. Il s’agissait d’un essai multicentrique prospectif randomisé réalisé en Écosse et comparant l’utilisation de fénofibrate 145 mg à un placebo chez 1 151 sujets vivant avec un DT1 ou DT2 et présentant une atteinte rétinienne débutante ou modérée. Cette étude a duré environ 4 années et le critère primaire était défini comme la progression vers 

(i) une rétinopathie diabétique ou maculopathie ; 

(ii) ou la nécessité d’un traitement par laser, injection intravitréenne ou vitrectomie.

Les résultats

La figure 26 montre les résultats de l’utilisation du fénofibrate sur le critère principal et la figure 27 donne une représentation plus détaillée des différents composants du critère primaire et les critères secondaires.

Ces résultats obtenus chez des patients atteints de rétinopathie ou de maculopathie diabétique précoce montrent que le traitement par fénofibrate réduit la progression de l’atteinte rétinienne, ou la nécessité d’un traitement de celle-ci de 27 % sur 4 ans (réduction absolue de 6,5 %). Les avantages du traitement sont apparus similaires chez les participants vivant avec un DT1 ou un DT2 et chez les participants ayant une fonction rénale normale ou altérée. Cette protection a concerné aussi bien la rétino-pathie que l’œdème maculaire.