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Diabète et hémochromatose héréditaire : ce que doit savoir le diabétologue

Résumé

Le diabète est une complication fréquente de l’hémochromatose héréditaire (HH) dont la prévalence est cependant en diminution dans les études les plus récentes. La perte d’insulinosécrétion apparaît comme le principal mécanisme expliquant le diabète chez le patient porteur d’une HH, mais le développement du diabète sera accéléré en présence de facteurs précipitants conduisant à l’insulinorésistance (notamment l’obésité et la cirrhose hépatique, elle-même favorisée par la surcharge en fer hépatique). Une fois installé, le diabète secondaire à l’HH n’est pas réversible avec les saignées et la stratégie médicamenteuse pourra alors suivre les algorithmes proposés dans les dernières recommandations de bonnes pratiques, en tenant compte du profil physiopathologique particulier du diabète dans cette situation. Il n’y a cependant pas de données sur l’efficacité et l’innocuité des incrétino-mimétiques et des inhibiteurs de SGLT2.

Abstract

Diabetes and hereditary hemochromatosis

Diabetes is a common complication of hereditary hemochromatosis (HH) although it is declining in the most recent studies. Loss of insulin secretion is the main mechanism leading to diabetes in patients with hereditary hemochromatosis, but the development of diabetes will be accelerated in the presence of precipitating factors leading to insulin resistance (notably obesity and hepatic cirrhosis, itself favored by hepatic iron overload). Once established, diabetes secondary to HH is not reversible with bleeding and treatment strategy may then follow the algorithms proposed in the latest good practice guidelines, taking into account the particular pathophysiological profile of diabetes in this situation. However, there are no data on the efficacy and safety of incretinomimetics and SGLT2 inhibitors.

Introduction

L’hémochromatose héréditaire

L’hémochromatose héréditaire (HH) est une maladie génétique caractérisée par une absorption excessive de fer alimentaire au niveau intestinal. Il s’agit de la première maladie génétique en France ; elle touche environ une personne sur 200 à 400 (1).

Mécanismes

Chez les sujets sains, l’hepcidine est produite au niveau hépatique et régule la libération de fer par les macrophages et les entérocytes duodénaux en diminuant l’expression de la ferroportine à leur surface. En cas de défaut de sécrétion de l’hepcidine, il existe alors une absorption non régulée du fer entraînant une surcharge progressive de l’organisme en fer dans divers organes provoquant ainsi leur défaillance.

Mutations en cause

Plusieurs mutations de gènes impliqués dans l’axe hepcidine-ferroportine ont été identifiées comme étant responsables de la maladie. Selon les formes génétiques, les manifestations cliniques sont variées et plus ou moins précoces, allant de simples anomalies biochimiques à de graves lésions et maladies d’organes. L’hémochromatose héréditaire de type 1 est la plus fréquente des hémochromatoses héréditaires. Elle est liée à la mutation du gène HFE, principalement représentée par C282Y.

Phénotype et symptômes

Le phénotype est généralement d’apparition tardive et de sévérité modérée. Les symptômes apparaissent généralement entre la troisième et la cinquième décennie de la vie avec une pénétrance de 75 % chez les hommes et de 50% chez les femmes sur le critère d’une élévation du coefficient de saturation de la transferrine (CST) (2, 3). L’HH peut s’accompagner de plusieurs troubles endocriniens dominés par l’atteinte pancréatique avec la survenue d’un diabète secondaire et plus rarement d’un hypogonadisme hypogonadotrope en plus des autres atteintes classiques que sont la cirrhose, l’arthropathie et la cardiomyopathie. Dans cet article, nous nous intéresserons au diabète dans l’hémochromatose génétique.

 

Épidémiologie

Au milieu du XXe siècle, le diabète était observé chez environ 80 % des patients atteints d’HH. Cette prévalence de diabète a cependant fortement chuté après la découverte des mutations génétiques amenant à un diagnostic et à un traitement plus précoces. Le diabète est également un marqueur pronostique puisque la survie des patients atteints d’HH de type 1 est moins bonne en cas de diabète alors qu’elle rejoint celle de la population générale en l’absence de diabète (4).

Les études

• Deux études transversales récentes se sont intéressées à la prévalence du diabète et de l’intolérance au glucose dans l’HH de type 1.
Dans l’étude d’Hatunic et al., 28 % des patients présentaient un trouble du métabolisme glucidique avec 13 % de patients présentant un diabète et 15 % de patients intolérants au glucose (IG) (5).

• Dans la seconde étude, McClain et al. évaluaient 30 patients adultes de plus de 40 ans après hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) et hyperglycémie provoquée par voie veineuse par rapport à une population de témoins appariés selon l’âge et le poids. Les auteurs trouvaient une prévalence plus élevée du diabète (23 %) et de prédiabète (30 %), correspondant aux patients IG et/ou avec hyperglycémie modérée à jeun (6).

• Enfin, dans une étude de cohorte de 2019 menée sur un large échantillon communautaire britannique d’origine européenne, 451 243 volontaires âgés de 40 à 70 ans étaient inclus. Dans cette étude, les hommes homozygotes avaient une prévalence plus élevée de diabète (OR = 1,53 ; IC 95 % = 1,16-1,98 ; p = 0,002) comparés avec les patients indemnes de mutation, mais cette association n’était pas retrouvée chez les femmes 1,18 (0,83-1,69). La prévalence du diabète chez les hommes était cependant faible (4,7 versus 3,15 % chez les patients homozygotes versus indemnes de mutation). Un biais de recrutement était évoqué par les auteurs, les patients inclus dans cette cohorte étaient en effet volontaires et potentiellement en meilleure santé que la population générale.

• Enfin, s’agissant d’une étude épidémiologique, les modalités de dépistage du diabète n’étaient pas connues et ce dernier possiblement sous-déclaré (7). Cette étude suggère donc certes un surrisque de diabète chez le patient atteint d’une HH, mais la prévalence de diabète demeure bien plus faible que précédemment rapporté.

Les facteurs de risque

Il est ainsi important de rappeler que la prévalence du diabète dans une population atteinte d’HH sera fonction de plusieurs facteurs.

• Le diabète est avant tout lié à l’âge, de sorte que l’inclusion de jeunes adultes entraînera une prévalence plus faible de diabète, n’empêchant pas l’incidence plus tardive d’un authentique diabète.

• Et de la même manière, un diagnostic et un traitement plus précoce de l’HH pourront également contribuer à réduire la prévalence et l’incidence future du diabète dans cette population en prévenant les dégâts infligés par la surcharge martiale aux organes cibles, notamment la cellule bêta.

• Enfin, les facteurs de risque classiques de diabète, dont l’obésité, peuvent être confondants et doivent être pris en considération.

 

Physiopathologie et diagnostic

L’insulinopénie

L’insulinopénie est le principal mécanisme incriminé dans le développement du diabète chez les patients atteints d’HH. Elle est liée à une accumulation du fer au niveau des cellules des îlots pancréatiques avec une expression préférentielle du récepteur de la transferrine au niveau des cellules bêta comparée aux autres cellules des îlots pancréatiques, notamment les cellules alpha (8, 9). Des modèles murins de l’HH (souris HFE-/-) ont pu montrer qu’une augmentation de la teneur en fer dans les îlots de Langerhans était associée à une diminution de la teneur en insuline et une apoptose des cellules bêta. L’effet toxique principal du fer repose sur sa capacité à induire la formation de radicaux libres. Ces souris présentaient ainsi une réduction de la capacité de sécrétion d’insuline et étonnamment une sensibilité accrue à l’insuline (10).

L’insulinorésistance

L’insulinorésistance est également un mécanisme incriminé dans la physiopathologie du diabète secondaire à une HH. La cirrhose est en effet une complication classique de l’HH et les patients cirrhotiques présentent une insulinorésistance ainsi qu’une hyper-
glucagonémie
(11). Il a également été signalé qu’un dépôt excessif de fer dans les muscles diminue l’absorption de glucose (12).

L’insulinosécrétion et l’insulinosensibilité

Chez l’homme, l’évaluation de la fonction pancréatique endocrine (insulinosécrétion) et de l’insulinosensibilité a fait l’objet de quelques études à petits effectifs (5, 6). Dans l’étude de McClain et al. portant sur 30 patients atteints d’HH et de prédiabète (IG/HMAJ), il existait une baisse significative de l’insulinosécrétion, mais une tendance intrigante à l’augmentation de l’insulinosensibilité était observée (6). Enfin, dans l’étude de Hatunic et al., 53 patients atteints d’HH nouvellement diagnostiqués, indemnes de cirrhose et non diabétiques avaient été inclus. Après réalisation d’une HGPO 75 g, Hatunic et al. montraient une augmentation de l’insulinorésistance, mais sans augmentation réactionnelle de l’insulinosécrétion (5). Ces résultats en partie contradictoires retrouvés à la fois chez l’animal (10) et l’homme (6) suggèrent que l’insulinorésistance n’est pas le mécanisme prédominant dans le diabète secondaire à l’HH.

Effet de l’adiponectine

La préservation d’une insulinosensibilité chez certains patients atteints d’HH pourrait s’expliquer par l’action insulinosensibilisante de l’adiponectine sécrétée par le tissu adipeux. En effet, il a été montré que les adipocytes expriment la ferroportine et le fer intra-adipocytaire est responsable d’une déacétylation de Forkhead transcription Factor O1 (FoxO1) engendrant une régulation inhibitrice de la transcription de l’adiponectine (13). Ainsi, chez un patient non atteint d’HH, la présence d’une surcharge martiale (par exemple d’origine post-transfusionnelle) entraînera une augmentation des taux d’hepcidine et une baisse d’expression de la ferro-
portine au niveau du tissu adipeux. Le fer s’accumule ainsi dans les adipocytes et on notera alors une relation négative entre les taux d’adiponectine et de ferritine sérique (14, 15). En revanche, dans l’HH, le déficit en hepcidine entraîne une augmentation de l’expression de la ferroportine et de l’exportation de fer et, par conséquent, une diminution du taux de fer dans les adipocytes malgré la surcharge martiale dans la circulation aboutissant à une augmentation du taux d’adiponectine.

La synthèse de ces données suggère que la perte d’insulinosécrétion apparaît comme le principal mécanisme expliquant le diabète chez le patient porteur d’une HH. Le développement du diabète sera accéléré en présence de facteurs précipitants conduisant à l’insulinorésistance (notamment l’obésité et la cirrhose hépatique, elle-même favorisée par la surcharge en fer hépatique). Les mécanismes physiopathologiques du diabète dans l’HH sont détaillés dans la figure 1.

Figure 1 – Mécanismes physiopathologiques du diabète dans l’hémochromatose héréditaire.

Dépistage de l’hémochromatose héréditaire

Concernant le dépistage de l’HH, les recommandations de la Haute autorité de santé (HAS) 2004 (16) proposent un dépistage ciblé individuel destiné :

• soit à des patients symptomatiques avec des manifestations cliniques ou biologiques (CST > 45 %)),

• soit à des patients asymptomatiques dans le cadre d’une enquête familiale d’un patient atteint d’HH.

En cas de diabète, il n’apparaît pas opportun de faire un dépistage systématique de tous les patients, mais un bilan martial pourra être effectué chez les patients d’origine européenne et présentant un diabète atypique (mince avec un profil insulinopénique) ou en cas de tableau évocateur d’hémochromatose génétique (hypogonadisme, mélanodermie, ou anomalie du bilan hépatique/cirrhose).

 

Traitement

La phlébotomie

La phlébotomie est le traitement de référence de l’HH. Concernant l’action des saignées sur le métabolisme glucidique, les études suggèrent un effet positif de la phlébotomie sur la sécrétion d’insuline si celles-là sont effectuées précocement, mais pas lorsque le diabète est déjà installé. Hatunic et al. ont suivi 11 patients nouvellement diagnostiqués atteints d’une HH de type 1 avec un trouble du métabolisme glucidique (prédiabète (n = 7) et diabète (n = 4) au départ et après normalisation des paramètres martiaux (CST et ferritine) (17). Chez les sept patients avec un prédiabète, quatre ont vu normaliser leurs paramètres glycémiques, mais il n’y a pas eu de rémission du diabète chez les quatre patients diabétiques. Ces résultats sont concordants avec l’étude de Hramiak et al., dans laquelle la réalisation de saignées chez des patients prédiabétiques et sans cirrhose entraîne une amélioration de l’insulinosécrétion dans 35 % des cas. Il n’y avait pas d’amélioration de l’insulinorésistance dans ces deux études (18).

Les traitements pharmacologiques

Concernant les traitements pharmacologiques du diabète secondaire à l’HH, la prise en charge médicamenteuse ne diffère pas fondamentalement de celle d’un diabète de type 2 classique et ne fait l’objet d’aucune recommandation spécifique. La stratégie médicamenteuse pourra suivre les algorithmes proposés dans la prise de position de la SFD 2021 (19). Le praticien devra cependant tenir compte du profil physiopathologique particulier du diabète chez ces patients. Les traitements antidiabétiques oraux classiques comme les biguanides et les insulino-
sécrétalogues
peuvent être utilisés tout comme l’insuline en cas de diabète devenant insulino-requérant. En cas de cirrhose hépatique, leur prescription sera à adapter à la fonction hépatique (20). Il n’y a à ce jour aucune donnée sur l’utilisation des incrétinomimétiques (inhibiteurs des DPP4 et analogues du GLP-1) dans cette indication. Ces derniers pourraient être intéressants vis-à-vis de la préservation de l’insulinosécrétion dans cette population spécifique ou encore sur l’hyperglucagonémie. À l’opposé, bien que le risque du cancer du pancréas ou de pancréatite aiguë ne semble pas avéré chez les patients présentant une HH, l’évaluation de la sécurité d’emploi de ces traitements apparaît indispensable. Enfin, il n’y a aucune donnée sur l’utilisation des inhibiteurs de SGLT-2 chez ces patients. L’insuffisance cardiaque étant une complication classique de l’HH à un stade avancé, l’utilisation d’inhibiteurs de SGLT-2 pourrait également être intéressante dans ce contexte.

 

Complications du diabète secondaire à l’hémochromatose

Peu d’études ont évalué les complications microvasculaires chez les patients présentant un diabète secondaire à une HH en comparaison de ceux atteints d’un diabète de type 2 classique. Les données portent essentiellement sur le portage d’allèle (C282Y ou H63D) chez des patients diabétiques de type 2, mais les données concernant les patients présentant un état homozygote C282Y ou hétérozygote composite (C282Y/H63D) manquent. Peterlin et al. retrouvaient qu’une mutation hétérozygote de C282Y était un facteur de risque indépendant pour le développement de la rétinopathie diabétique proliférative (OR = 6,1 ; IC 95 % = 1,2-30,5) (21). Deux autres études ont montré un surrisque de néphropathie diabétique chez les patients porteurs de l’allèle H63D (22) ou chez les individus porteurs d’au moins un allèle C282Y ou homozygotes H63D (23). Ces résultats ne permettent donc pas de conclure. Concernant le risque de complications macroangiopathiques, il n’était pas mis en évidence de surrisque coronarien chez les patients porteurs d’une HH C282Y et H63D (24).

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêt.

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