L’analyse génétique dans le contexte du diabète monogénique rend la mise en évidence de nombreux variants possible. Des règles de bonnes pratiques, présentées dans cet article, permettent d’évaluer la pathogénicité des variants, leur classification étant complexe et évolutive.
Résumé
Pour confirmer un diagnostic clinique de diabète monogénique (DM), une analyse génétique est nécessaire avec pour objectif d’identifier un variant pathogène dans un gène connu de DM. Celle-ci est réalisée grâce au criblage simultané de plusieurs gènes d’intérêt, mais également, de plus en plus couramment, via l’analyse d’un exome, voire d’un génome complet. À l’heure actuelle, la difficulté ne se situe plus dans l’identification de variants génétiques, mais dans l’interprétation du nombre croissant de variants identifiés, en particulier dans des gènes encore peu connus. La classification des variants repose sur la prise en considération de plusieurs arguments qui sont colligés et pondérés d’après les recommandations internationales en vigueur. Malgré cela, le lien de causalité entre la présence du variant et la pathologie présentée par le patient ne peut pas toujours être établi. Les variants sont alors dits de signification incertaine. Leur classification évolue avec le temps, notamment grâce à une discussion étroite entre cliniciens et généticiens qui permet d’augmenter les connaissances à leur sujet.
Abstract
Diagnosis of monogenic diabetes: problems related to the interpretation of variants
Confirming a diagnosis of monogenic diabetes (MD) requires the identification of a pathogenic variant in an MD gene through molecular analysis. This generally implies the simultaneous screening of various genes of interest or, increasingly, a whole exome or even a whole genome analysis. Nowadays, rather than in the identification of genetic variants, the complexity lies in the interpretation of the growing number of these variations, particularly when they hit poorly known genes. Classifying variants needs to consider multiple criteria of varying strengths, all assembled and weighed according to the rules in effect. Despite this approach it is not always possible to link the identified variant to the disease of the patient. Such variants are then considered of unknown significance. Classification progresses over time, notably thanks to the exchange of information between clinicians and geneticists.
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