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Depuis plusieurs années, de nombreuses spécialités utilisent des anticorps monoclonaux pour compléter l’efficacité de leur arsenal thérapeutique, qu’il s’agisse des internistes avec le rituximab (Mabthera®) pour les vascularites, des rhumatologues avec l’infliximab (Remicade®) pour la polyarthrite rhumatoïde ou des oncologues avec le bévacizumab (Avastin®) pour les cancers du sein, pour ne citer que les plus connus. Ces médications identifiables par leur suffixe en « mab » pour « monoclonal antibody » gagnent maintenant le domaine des maladies métaboliques pour lequel de nombreuses communications ont été proposées cette année.

Les anticorps anti-PCSK9

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9), enzyme identifiée en 2003, est une protéine convertase qui se fixe aux récepteurs hépatiques du LDL-cholestérol. Cette liaison favorise la dégradation de leur compartiment lysosomial, contribuant ainsi à en réduire le nombre et majorant de fait le taux de LDL circulant. Cette enzyme, aussi exprimée dans les entérocytes, augmente par ailleurs l’absorption des triglycérides. L’expression du gène PCSK9 est régulée par le facteur de transcription SREBP-2, qui régule aussi l’expression du récepteur aux LDL. Un traitement par statine augmente l’activité de SREBP-2 par diminution du cholestérol intracellulaire, provoquant la synthèse d’un plus grand nombre de récepteurs du LDL, mais aussi une plus grande activité des protéines PCSK9. Ces deux effets opposés semblent ainsi être la cause de la limitation de l’effet hypocholestérolémiant de ce traitement.

Anticorps monoclonal humain dirigé contre la PCSK9, l’alirocumab (Commercialisé par Sanofi sous le nomde Praluent®) est le plus connu de ces nouveaux traitements en France, notamment grâce aux travaux et aux communications de Bertrand Carriou. En neutralisant le PCSK9 circulant, ces anticorps empêchent la destruction des récepteurs et favorisent donc la diminution du LDL sanguin. Développés depuis 2009, ces anticorps bénéficient de programmes d’étude exhaustifs portés aujourd’hui par deux laboratoires pharmaceutiques, Amgen (études OSLER et FOURIER) et Sanofi (étude ODYSSEY), puisque Pfizer (avec ses études SPIRE-1 et 2) a abandonné en novembre 2016 ses investiga-tions sur le bococizumab. Soutenu par Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals, le programme ODYSSEY s’est donc intéressé à la réduction du cholestérol sanguin au travers de ses deux grands axes : « ODYSSEY DM-Insulin » et « ODYSSEY DM-Dyslipidemia ».

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