EASD 2024 – Diabète et risque cardiovasculaire

 

Le diabète est un facteur de risque de maladie cardiovasculaire (MCV) et de mortalité prématurée. Les diabètiques de type 1 (DT1) et de type 2 (DT2) comportent tous deux des risques plus élevés que les personnes non diabétiques, mais aucune recherche n’a comparé directement ces deux formes de diabète.

Une comparaison fondée sur le registre national du diabète de Suède

Le registre national du diabète de Suède a permis de colliger les données des diabétiques âgés de 18 à 84 ans, du 1^er janvier 2016 jusqu’au 31 décembre 2020. Le suivi durant ces 5 années s’est intéressé aux complications suivantes : l’infarctus du myocarde (IDM), l’insuffisance cardiaque (IC), l’accident vasculaire cérébral (AVC), la mortalité cardiovasculaire (CV) et la mortalité toutes causes confondues.

Les caractéristiques des patients des deux groupes montraient quelques différences, notamment s’agissant de l’âge (DT1 : 44 ans ; DT2 : 66 ans), de l’ancienneté du diabète (DT1 : 24 ans ; DT2 : 9 ans), de l’HbA_1c (DT1 : 62,9 mmol/mol (7,9%) ; DT2 53,8 mmol/mol (7,1%)), de l’IMC (DT1 : 25,8 kg/m² ; DT2 30,1 kg/m²) et des antécédents cardiovasculaires (DT1 : 7,5 % ; DT2 24,4%).

L’analyse des risques proportionnels de Cox, ajustée en fonction de l’âge et du sexe, a été utilisée pour évaluer les rapports de risque (HR) et l’IC à 95 % correspondant, afin de comparer le risque de maladie cardiovasculaire et la mortalité des DT1 et DT2. Une stratification en différents groupes d’âge a été réalisée (<50 ; 50-60 ; 60-70 ; >70).

Les résultats

Après l’inclusion de 38 351 DT1 et 365 675 DT2, l’analyse de régression de Cox a découvert un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires et de mortalité chez les DT1 comparés aux DT2 (Fig. 1).

Les DT2 de moins de 50 ans présentaient toutefois un risque plus élevé pour toutes les maladies cardiovasculaires étudiées (HR 1,26), un risque plus élevé d’IDM (HR 1,22) et un risque plus élevé d’IC (HR 1,62) par rapport aux DT1. En revanche, aux âges supérieurs à 50 ans, le DT1 présentait un risque plus élevé que le DT2 (Fig. 2).

Il en va ainsi pour les DT1, notamment dans les tranches d’âge 60-70 ans et > 70 ans, s’agissant de toutes les maladies cardiovasculaires (HR 0,89), de l’IDM (HR 0,75) et de la mortalité toutes causes confondues (HR 0,90). 

Chez les patients ayant déjà eu une maladie cardiovasculaire, les DT1 de tous âges présentaient un risque plus élevé de nouvel événement cardiovasculaire, notamment IDM (HR 0,84) ou de décès (Fig. 3).

Chez les patients sans antécédent cardiovasculaire, le risque d’infarctus, d’insuffisance cardiaque, d’AVC et de mortalité toutes causes est plus important pour les DT2 de moins de 50 ans. Mais les DT1 sont plus fréquemment touchés au-delà de 60 ans, s’agissant des infarctus et de la mortalité cardiovasculaire (Fig. 4).

Dans l’ensemble de la population, un modèle de régression de Cox ajusté en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire a révélé un risque plus élevé pour tous les résultats étudiés chez les DT2 comparés au DT1. 

Concernant la durée du diabète, pour chaque année écoulée, le risque d’événements augmentait de 1 à 1,5 % et, lorsque la durée du diabète a été supprimée du modèle de Cox, le DT1 présentait un risque significativement plus élevé que le DT2 pour tous les résultats, à l’exception de l’AVC. 

 

Des études épidémiologiques anciennes en population générale ont mis en évidence une association inverse entre le HDL-cholestérol et les événements cardiovasculaires (MCV) ou la mortalité. L’objectif de cette étude était d’évaluer la signification pronostique des concentrations de HDL-cholestérol chez les participants de la phase II de l’étude Fremantle sur le diabète (FDS2). 

L’étude australienne Fremantle

La FDS2, étude observationnelle longitudinale menée dans une communauté urbaine de 157 000 personnes, a suivi 1 479 DT2 (713 femmes, âge moyen 65,6 ans, durée moyenne de diabète 8 ans ; 763 hommes, âge moyen 65,9 ans, durée moyenne de diabète 10 ans) depuis leur entrée dans l’étude en 2008 jusqu’à leur décès ou la fin de l’étude en 2021. 

Les événements cardiovasculaires majeurs, l’IDM, l’AVC, le décès cardiovasculaire (MACE) et la mortalité toutes causes confondues ont été collectés de manière prospective lors d’évaluations régulières. 

Compte tenu des différences entre les sexes en matière de taux de HDL-cholestérol à jeun, les facteurs associés indépendants des MACE, excluant les participants ayant déjà eu un IDM/AVC, ont été évalués à l’aide de modèles de risque de Cox. Des quintiles de HDL-cholestérol spécifiques au sexe ont été ajoutés.

Les résultats

Durant les 10 ans de suivi, 21,7 % des femmes et 24,5 % des hommes ont subi une complication de type MACE. Pendant la même période, 30,6 % des femmes et 38,1 % des hommes sont morts.

Chez les femmes, en utilisant comme référence de base le quintile 2 du taux du HDL-cholestérol sérique (1,04-1,22 mmol/l), les deux quintiles 1 (< 1,04 mmol/l) et 5 (> 1,59 mmol/l) étaient des prédicteurs indépendants significatifs de MACE (p < 0,027) et des décès toutes causes confondues (p < 0,019) après ajustement aux variables démographiques, cliniques et de laboratoire (Tab. 1).

Chez les hommes, avec comme référence le quintile 4 (1,15-1,31 mmol/l), le quintile du taux de HDL-cholestérol n’a pas contribué à découvrir un lien avec une complication de type MACE (Tab. 2).

Toutefois après ajustement tenant compte notamment du tabagisme et de l’HTA, chez l’homme comme la femme, le quintile 1 (< 0,90 mmol/l) était un prédicteur significatif de décès (p = 0,027) 

 

Les DT2 ont un risque accru de maladie cardiovasculaire même lorsque les facteurs de risque classiques sont gérés de manière optimale. Ce risque résiduel est possiblement dû à une inflammation systémique de bas grade, non ciblée par la prévention pharmacologique actuelle des maladies cardiovasculaires. 

L’objectif de cette étude danoise était d’examiner de façon prospective, chez des personnes récemment diagnostiquées DT2, les possibles associations entre des marqueurs inflammatoires et les événements cardiaques indésirables majeurs (MACI) ainsi que la mortalité toutes causes confondues. 

Une étude de cohorte nationale danoise

Pour réaliser cette étude, les taux plasmatiques de biomarqueurs inflammatoires (IL-6, TNFα, hsCRP) ont été analysés chez les participants à la cohorte du Centre danois de recherche stratégique sur le DT2. Le MACE en cinq points, élaboré pour l’étude, incluait l’IDM non mortel, l’AVC non mortel, la revascularisation coronaire, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et le décès cardiovasculaire. La mortalité toutes causes confondues était un résultat secondaire. 

Un modèle de risques proportionnels de Cox avec ajustement pour les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire classiques a été appliqué.

Sur les 9 831 participants, DT2 depuis moins de 2 ans suivis par leur généraliste, 1 783 ont été exclus en raison d’antécédents cardiovasculaires, pour retenir 8 048 sujets chez lesquels 7 913 avaient bénéficié d’un dosage du hsCRP, 7 517 de TNF-alpha et 7 510 de l’IL-6. Les caractéristiques de ces patients étaient les suivantes : âge : 61,5 ans, durée de diabète : 0,8 an, 41,3 % de femmes, HbA_1c : 48 mmol/mol (6,5 %), LDL-cholestérol : 2,1 mmol/l, 85,7 % traités par antidiabétiques oraux, 16 % de fumeurs, 71,4 % traités pour hypertension.

Les résultats

Durant les 8 ans de suivi, 987 ont subi un premier MACE et 879 sont décédés.

Deux modèles étaient retenus pour l’analyse : 

• un modèle 1 ajusté en fonction de l’âge, du sexe, de la durée du diabète et de l’année de début du diabète ; 

• un modèle 2 ajusté sur les paramètres du modèle 1 auxquels étaient ajoutés les traitements pharmacologiques et les risques cardiovasculaires (tour de taille, HDL-cholestérol, pression artérielle systolique, activité physique et tabagisme).

Dans les deux modèles, une augmentation d’un écart-type des taux transformés en log d’IL-6, de TNFα et de hsCRP était associée à un risque accru de MACE, notamment dans le modèle 1 avec respectivement des HR de 2,15, 1,95 et 1,61 (Fig. 6).

De façon plus marquée, dans les deux modèles, une augmentation de l’écart-type de l’IL-6, du TNFα et de la hsCRP était associée à un risque accru de mortalité toutes causes confondues, notamment dans le modèle 1 avec des HR de 3,30, 3,10 et 1,90 (Fig. 7). 

Ces associations étaient similaires après ajustement s’agissant de la prévention pharmacologique des maladies cardiovasculaires (hypoglycémiants, hypolipémiants, antihypertenseurs et anticoagulants) et en excluant les participants présentant une hsCRP ≥ 10 mg/l qui indiquait une infection aiguë (Tab. 3A et B).

 

Le DT2 et la stéatose hépatique avec dysfonctionnement métabolique (MASLD) sont tous deux associés à un risque accru d’AVC ischémique. L’objectif de cette étude coréenne de l’université de Séoul était d’étudier l’association entre la MASLD et le risque d’AVC ischémique chez les patients atteints de DT2. 

Un dépistage national pendant 4 ans 

Parmi les adultes âgés de plus de 20 ans ayant bénéficié d’un dépistage de santé à l’échelle nationale entre 2009 et 2012 ont été identifiés 2 746 079 DT2, classés en cinq groupes s’agissant de leur fonction hépatique : 

• pas de stéatose ; 

• MASLD ; 

• MASLD avec une autre maladie combinée (maladie hépatique concomitante ou maladie hépatique liée à l’alcool) ; 

• MASLD avec consommation d’alcool (MetALD) ; 

• maladie hépatique liée à l’alcool (ALD) avec maladie métabolique. 

La stéatose a été retenue pour un indice de stéatose hépatique, FLI ≥ 30. 

Pour l’analyse statistique, quatre modèles ont été retenus : 

• modèle 1 : brut ;

• modèle 2 : ajusté pour l’âge et le sexe ;

• modèle 3 : ajusté comme le modèle 2 majoré du tabagisme et de l’exercice physique ;

• modèle 4 : ajusté comme le précédent augmenté de l’IMC, de la glycémie à jeun, de la durée du diabète, de l’utilisation d’insuline, de l’utilisation d’antidiabétiques oraux, de la fonction rénale.

Les résultats

Avec une médiane de suivi de 7,1 ans, 80 141 (3,7 %) AVC ischémiques sont survenus parmi les
2 171 072 participants. Comparés aux sujets sans stéatose au départ, les personnes atteintes de MASLD, de MASLD avec maladie combinée, de MetALD et d’ALD présentaient un risque accru d’AVC ischémique avec des rapports de risque ajustés (Hra) pour le modèle 4, respectivement de 1,15, 1,14, 1,19 et 1,41 (Fig. 8).

Par rapport au groupe avec un FLI < 30, le groupe avec un FLI de 30 à 60 et celui ≥ 60 ont montré des HRa accrus de développement d’un AVC ischémique. Une consommation excessive d’alcool a également montré un risque encore plus élevé d’AVC ischémique par rapport au groupe non alcoolique. 

 

L’insuffisance cardiaque (IC), l’insuffisance rénale chronique (IRC) et le DT2 sont étroitement liés aux voies physiopathologiques majorant les risques cardiovasculaires et définissent dès lors un cercle vicieux “cardio-réno-métabolique” qui contribue à la morbi-mortalité des patients. Une grande cohorte suédoise, présentée par les cardiologues de l’Institut Karolinskaen, en a suivi les interactions.

Une étude observationnelle suédoise

Les patients IC inscrits au registre suédois de l’IC de janvier 2017 à décembre 2021 ont été analysés pour cette présentation en lien avec le registre national du diabète. L’IRC a été analysée en quatre plages de DFGe (< 30 ; 30-44 ; 45-59 ; ≥ 60 ml/min). 

Le critère d’évaluation principal était le temps écoulé jusqu’à la première hospitalisation pour IC ou jusqu’au décès cardiovasculaire (CV). Les critères d’évaluation secondaires étaient les événements cardiovasculaires majeurs (MACE : décès cardiovasculaire, IDM non mortel et AVC) et le décès toutes causes confondues. 

Pour évaluer les associations entre les strates de DFGe et les résultats selon la présence d’un diabète ou non, des modèles de régression de Cox multivariés ont été réalisés, en ajustant les facteurs de confusion pertinents et en évaluant l’interaction du DT2 avec le DFGe. Une analyse de sous-groupe a été réalisée par fraction d’éjection (FE). 

Les caractéristiques des 36 597 patients inclus sont résumées dans le tableau 4 qui comprend 22 % de patients DT2 d’âge moyen de 75 ans, majoritairement des hommes (29,3 % de femmes dans le groupe DT2 et 35,9 % de femmes dans celui des non-diabétiques). Dans la population globale des sujets observés, 52,4 % souffraient d’IC avec FE réduite (HFrEF) ; 25,4 % d’IC avec FE légèrement réduite (HFmrEF) et 22,2 % d’IC avec FE préservée (HFpFE). Les patients diabétiques avaient des antécédents cardiovasculaires plus fréquents, un IMC supérieur et des traitements médicamenteux antihypertenseurs et anti-lipidiques plus fréquents.

Les résultats 

Les catégories de DFGe inférieures à la référence de 60 ml/min étaient associées à un risque plus élevé du critère principal, indépendamment du statut de DT2 (Fig. 9). Cela était cohérent pour toutes les FE, sauf pour l’HFpEF avec DFGe < 30 ml/min, où l’association avec le DT2 n’était pas significative (p < 0,01). 

Les risques de MACE, de décès CV et de mortalité toutes causes confondues étaient plus élevés pour les catégories de DFGe basses avec étonnement, des risques plus élevés, dans le groupe non-DT2 (p < 0,01) (Fig. 10).

Pour l’oratrice, l’une des explications viendrait d’une prise médicamenteuse d’antihypertenseurs et d’anti-lipidiques plus fréquente chez les diabétiques comparés aux non-diabétiques lors de l’entrée dans l’étude (92 versus 89,8 % (p < 0,001) pour les antihypertenseurs et 76,5 versus 46,9 % (p < 0,001) pour les anti-lipidiques).

S’agissant du risque plus spécifique d’IC avec fraction d’éjection réduite ou légèrement réduite, il a été retrouvé un lien significatif avec le débit de filtration rénale chez les diabétiques et les non-diabétiques (HR oscillant entre 1,18 au plus bas pour les non-diabétiques avec DFGe entre 49 et 59 ml/min et 1,74 au plus haut pour les diabétiques avec DFGe < 30 ml/min). 

Toutefois, aucun lien statistique n’a été observé chez les diabétiques, quels que soient les débits, s’agissant de l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée alors qu’un lien fort entre celle-ci et un DFGe < 60 ml/min (HR oscillant selon les stades d’IRC entre 1,28 et 1,61) existait pour les non-diabétiques (Fig. 11). 

Pour ce dernier point, aucune explication claire n’a été évoquée par l’oratrice qui a précisé, après une question chinoise dans la salle, que l’IMC avait été ajusté pour la comparaison avec les non-diabétiques, mais que le caractère ethnique n’avait pas été pris en compte en réponse à un intervenant américain.