EASD 2024 – Rein et diabète

 

Cause d’insuffisance fonctionnelle chronique et de risques cardiovasculaires, l’altération rénale progressive induite par le diabète a été surveillée par l’étude DARWIN-Renal. L’université italienne de Padoue nous a présenté quelques résultats s’agissant de la filtration glomérulaire estimée (DFGe) et de l’albuminurie de diabétiques de type 2 (DT2) traités soit par des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (iSGLT2), soit par des agonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA). 

L’étude observationnelle DARWIN-Renal

Cette étude observationnelle rétrospective multicentrique fut menée dans 50 sites, colligeant une cohorte de 48 593 patients sur la base de leurs dossiers médicaux électroniques. Les caractéristiques des patients, appariés par score de propension en sous-groupes de 5 701, étaient les suivantes : 61 % d’hommes, âgés de 61 ans, durée de diabète de 10 ans, HbA_1c de 8,0 %, IMC moyen de 33 kg/m², 23 % en insuffisance rénale chronique (IRC).

Les traitements associés étaient pour 84 % de la metformine ; 23 % de l’insuline basale, 11 % des sulfamides, 3 % de la pioglitazone, 3 % des bolus insuliniques.

Les iSGLT2 proposés étaient la dapagliflozine (52,8 %), l’empagliflozine (38,5 %), la canagliflozine (8,5 %) et l’ertugliflozine (< 0,1 %). Les GLP-1RA étaient la dulaglutide (52,3 %), le liraglutide (30,8 %), l’exénatide (10,7 %), le sémaglutide (3,8 %) et le lixisénatide (2 %). 

Les résultats

Après 2,2 ans d’observation, la baisse du DFGe était plus faible de 1,19 ml/min (p = 0,001) dans le groupe iSGLT2 comparé au groupe GLP-1RA, tandis que la variation de l’albuminurie n’était pas différente entre les groupes (Fig. 1).

De la même manière, l’augmentation de la créatinine était plus faible dans le groupe iSGLT2 (HR 0,64 ; p = 0,047) comparé au groupe GLP-1RA (Fig. 2). 

En matière de critères secondaires, le groupe sous iSGLT2 a vu baisser l’HbA_1c de 0,2 %, le poids de 1,3 kg et la pression artérielle systolique de 1,1 mmHg, par rapport à celui sous GLP-1RA (Fig. 3). 

La supériorité du iSGLT2 dans la préservation du DFGe a été confirmée chez les patients sans IRC initiale (n = 4 416/groupe). 

 

Cette étude danoise s’est intéressée aux effets protecteurs des iSGLT2 sur la maladie rénale des diabétiques par le biais d’une IRM pondérée en diffusion (IRM-DWI), une mesure de la diffusion de l’eau proposée comme reflet de la microstructure rénale et de la fibrose rénale. 

L’effet du sémaglutide, de l’empagliflozine et de leur association sur le coefficient de diffusion apparent rénal (ADC) et le volume rénal total (VRT) a ainsi été analysé au sein d’un essai clinique randomisé.

Une étude avec quatre groupes de traitement

Pendant 32 semaines, 80 DT2 de plus de 50 ans présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été randomisés en quatre groupes de 20 patients pour recevoir un placebo, du sémaglutide, de l’empagliflozine ou leur combinaison. 

L’analyse des effets du traitement a porté sur les changements de l’ADC (cortical, médullaire et ΔADC (ADC médullaire soustrait de l’ADC cortical)), ainsi que sur le VRT mesuré par IRM. 

Les résultats

L’ADC cortical sous sémaglutide et empagliflozine a significativement diminué comparé au placebo (sémaglutide -0,20 x 10^-3 mm²/s ; p < 0,001 / empagliflozine -0,15 x 10^-3 mm²/s ; p = 0,01), mais aucun changement n’a été observé dans le groupe combiné (-0,05 x 10^-3 mm²/s ; p = 0,29) par rapport au placebo. Ces changements n’étaient pas associés à des changements du DFG, de l’albuminurie, de la VRT ou des marqueurs de l’inflammation. L’ADC médullaire n’a été modifié dans aucun des groupes (Fig. 4).

La ΔADC par rapport au placebo n’a été modifiée que par le sémaglutide (-0,13 x 10^-3 mm²/s (p = 0,01). Le VRT a diminué de 3 % (p = 0,04) sous sémaglutide ; de 3 % (p = 0,02) sous empagliflozine et de 5 % (p < 0,001) dans le groupe combiné. Les réductions de la VTR ont été associées à des réductions du DFG, de l’albuminurie et de l’HbA_1c (Fig. 5).

 

Cette présentation japonaise s’est focalisée sur les effets réno-protecteurs des iSGLT2 à l’égard de la maladie rénale diabétique (MRD), en étudiant notamment son action sur la microalbuminurie, témoin probable de la réduction des facteurs angiogéniques induits par l’hypoxie rénale. 

L’étude multicentrique EUROBEAT

Dans cet essai multicentrique, prospectif, en double aveugle, les DT2 avec microalbuminurie (rapport albumine/créatinine urinaire ; ACR : 30-299 mg/gCr) et débit de filtration glomérulaire (eGFR) > 30 ml/min, ont été randomisées pour recevoir de l’empagliflozine (10 mg/jour) (n = 40) ou un placebo (n = 39). 

Le critère d’évaluation principal était la modification de l’ACR et de l’excrétion urinaire de la protéine de liaison aux acides gras de type hépatique (LFABP) entre le début et la 24^e semaine. Le critère secondaire majeur était la modification des taux sériques de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), de protéine de type angiopoïétine 2 (ANGPTL2), de protéine de type angiopoïétine 4 (ANGPTL4) et d’adrénomédulline entre le début et la 24^e semaine. 

Les résultats

Bien que le log ACR ait diminué dans le groupe empagliflozine à 4 et 12 semaines, la différence de changement à 24 semaines entre les deux groupes n’était pas significative (-0,364 mg/gCr ; p = 0,0686) (Fig. 6).

Lorsque le DFGe était <  60 ml/min, la réduction du log ACR était plus importante dans le groupe empagliflozine que dans le groupe placebo (-1,497 mg/gCr, IC versus -0,747 ; p = 0,003), mais lorsque le DFG était > 60 ml/min, la réduction du log ACR, bien que plus importante dans le groupe empagliflozine que dans le groupe placebo, n’était pas statistiquement significative (Fig. 7). 

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Le VEGF et l’ANGPTL2 sériques ont diminué significativement dans le groupe empagliflozine (-76,088 versus -39,668 pg/ml ; p = 0,0332, pour le premier et -1,023 versus -0,532 pg/ml ; p = 0,0344 pour le second), mais il n’y avait pas de différence significative entre les groupes empagliflozine et placebo s’agissant de l’adrénomédulline, de l’ANGPTL4 et de l’excrétion urinaire de LFABP. 

 

Connue depuis 2012, la ferroptose a été surtout étudiée en oncologie et en neurologie, notamment dans les maladies neurodégénératives. Mais cette mort cellulaire par la peroxydation lipidique dépendante du fer a aussi été évoquée dans la pathogenèse des lésions des podocytes de la maladie rénale diabétique (MRD). L’effet bénéfique de la canagliflozine (CANA) sur la préservation des podocytes rénaux indépendamment du glucose pourrait bien être médié par des nanovésicules extracellulaires (EV), dérivées de cellules épithéliales tubulaires proximales (PTEC). L’étude de leur rôle dans la résistance des podocytes diabétiques à la ferroptose a donc fait l’objet de cette étude.

Une étude chinoise 

Cette étude in vitro a co-cultivé une lignée cellulaire épithéliale tubulaire rénale proximale humaine (HK-2) avec une lignée cellulaire de podocytes rénaux humains (HPC). Fut ensuite administrée de la canagliflozine puis les EV du milieu de culture ont été isolées des cellules HK-2 par ultracentrifugation. Pour analyser la molécule candidate influençant la sécrétion d’EV par les PTEC après traitement par CANA, 40 souris mâles db/db âgées de 8 semaines ont été réparties au hasard dans quatre groupes : MRD, CANA à faible dose, CANA à forte dose et GW4869 ; 10 souris mâles db/m âgées de 8 semaines ont fait office de groupe témoin normal. 

Les résultats 

Après 12 semaines, la CANA (10 μM) a augmenté le nombre, mais pas la taille, des EV sécrétées par les cellules HK-2 dans un environnement à forte teneur en glucose (CH-EV), et les vésicules ont été absorbées par les podocytes. La CANA a réduit les niveaux de glucose sanguin, de créatinine et le rapport albumine-créatinine urinaire (UACR) chez les souris db/db (p < 0,05). Elle a également régulé à la baisse les niveaux d’expression de GPX4 et SLC7A11. L’UACR n’a, en revanche, pas été amélioré après l’association CANA/GW4869. L’amélioration de l’activité transcriptionnelle de FOXO1 par la CANA a entraîné une augmentation de la sécrétion d’EV par les cellules HK-2 en régulant à la hausse l’expression de VPS53, indiquant une relation de liaison directe entre FOXO1 et VPS53. 

Les analyses protéomiques et lipidomiques révèlent un lien entre CH-EV et ferroptose ; elles suggèrent que la CANA module l’homéostasie lipidique des podocytes en modifiant la composition lipidique des EV. 

La régulation négative de PCBP1, observée dans les cellules HPC cultivées dans des conditions de glucose élevé, se corrige après traitement par CH-EV. Cette diminution de l’expression de PCBP1 dans les cellules HPC augmente les niveaux d’ACSL4, améliore la ferroptose dans ces cellules et stabilise l’ARNm. 

 

Le consensus ADA/EASD recommande l’utilisation d’iSGLT2 et de GLP-1RA chez les DT2 atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC). Par ailleurs, la chirurgie bariatrique, notamment le bypass gastrique (GB) et la gastrectomie longitudinale (SG), a montré des effets bénéfiques sur l’albuminurie. 

Cette étude chilienne s’est donc attachée, chez des patients atteints d’IRC, de DT2 et obèses de grade I, à comparer l’effet de la chirurgie bariatrique à la combinaison thérapeutique iSGLT-2 et GLP-1RA (MED).

L’étude PRODIGIES

Cet essai contrôlé, prospectif, a recruté des patients DT2 dont l’IMC était compris entre 30 et 35 kg/m² et souffrant d’une IRC (rapport albumine-créatinine urinaire [UACR] > 30 mg/g). La randomisation a inclus 24 patients en GB ; 24 en SG et 23 en MED.

Les caractéristiques initiales des patients des trois groupes étaient comparables : âge (51,9 ans pour GB ; 51,5 ans pour SG ; 54,9 ans pour MED) ; IMC (32,2 kg/m² pour GB ; 31,6 kg/m² pour SG ; 31,3 kg/m² pour MED) et HbA_1c (9,0 % pour GB ; 9,3 % pour SG ; 9,1 % pour MED). L’UACR initial et l’eGFR étaient de 96,0 mg/g et de 95,7 ml/min dans le groupe GB ; 59,1 mg/g et 95,4 ml/min dans le groupe SG ; 98,0 mg/g et 93,4 ml/min dans le groupe MED. 

Les résultats

Après 12 mois de suivi, dans le groupe MED, 6/24 patients étaient sous GLP-1RA seul, 1/24 sous iSGLT2 seul et 16/24 sous l’association GLP-1 et iSGLT2. Dans le groupe chirurgical SG, 4/24 patients ont utilisé un iSGLT2. Aucun patient chirurgical (SG et GB) n’a utilisé de GLP-1RA. 

Une diminution de l’albuminurie a été observée chez 75 % des patients après GB, 66,7 % après SG et 34,8 % après MED (p = 0,03) (Fig. 8A). La réduction de l’UACR était de 97,1 mg/g dans le groupe GB (p < 0,0001) ; 80,3 mg/g dans le groupe SG (p < 0,0001) et 20,2 mg/g dans le groupe MED (p = 0,2) (Fig. 8B). 

La perte de poids était plus importante dans les groupes chirurgicaux que dans le groupe MED, sans différence entre GB et SG (-19,9 kg dans le groupe GB, p < 0,0001 ; -16,7 kg dans le groupe SG, p < 0,0001 ; -4,3 kg dans le groupe MED, p = 0,3). La réduction de l’HbA_1c était similaire entre les trois groupes (-2,5 % dans le groupe GB ; -2,0 % dans le groupe SG ; -2,1 % dans le groupe MED ; p < 0,0001 pour tous les groupes) (Fig. 9).

Au plan métabolique, l’effet positif était plutôt en faveur de la chirurgie, tandis que seul le bypass agissait efficacement sur la pression artérielle en diminuant la systolique de 14,4 versus 5,5 mmHg pour SG et 7,7 mmHg pour MED (Tab. 1).

Il y a eu trois complications chirurgicales : une fuite avec septicémie chez un patient GB, une perforation intestinale et une thrombose mésentérique chez deux patients SG. Tous les patients ont bénéficié d’une récupération complète. Aucun effet indésirable grave n’est survenu chez les patients MED.