Le mode d’action qui a présidé au développement des iSGLT2 est leurs propriétés d’inhibition d’un canal de transport du sodium et du glucose présent sur le tubule rénal proximal. Ces canaux, appelés SGLT2, sont responsables de la réabsorption d’environ 90 % du glucose et de 65 % du sodium initialement présent dans la pré-urine. Leur inhibition va donc favoriser la glycosurie et la natriurèse, ce qui aura pour effet, assez logiquement, d’entraîner une diminution de la glycémie et une diminution de la volémie.

 

Effets cardioprotecteur et néphroprotecteur des iSGLT2 

Chez les patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire

L’effet cardioprotecteur

Entre 2015 et 2018, la communauté médicale a pris connaissance des résultats de trois essais thérapeutiques randomisés testant un inhibiteur de SGLT2 chez des patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire (CV). Les résultats de ces trois grandes études cliniques montrent de façon très intéressante une réduction des événements cardiovasculaires, notamment des événements ischémiques (infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique, décès cardiovasculaire) et surtout une réduction importante et significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (Tab. 1). 

L’effet néphroprotecteur

Dans une méta-analyse, ces mêmes études cliniques ont montré sans ambiguïté une néphroprotection significative chez les patients recevant un iSGLT2 avec une réduction significative du risque d’événements rénaux aigus sévères (dialyse, transplantation, décès de cause rénale) (1). 

Des effets indépendants du contrôle glycémique

Dans ces études, les patients recevant un iSGLT2 voyaient leur hémoglobine glyquée un peu plus basse que celle des patients du groupe contrôle et accusaient également une perte de poids d’environ 2 kg. Ces bénéfices n’expliquent pas à eux seuls la réduction des événements cardiaques et rénaux décrits précédemment. Il est même notable que les effets cardiaques et rénaux ont été aujourd’hui décrits chez des patients non diabétiques et que l’on peut ainsi affirmer que les effets néphroprotecteurs et cardioprotecteurs des iSGLT2 sont très largement indépendants de leur effet sur le contrôle de la glycémie. 

Chez les patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection ventriculaire gauche altérée

L’observation inattendue par son ampleur d’un effet protecteur des iSGLT2 sur le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque des patients diabétiques à haut risque a motivé la mise en place de nouvelles études cliniques testant l’efficacité des iSGLT2 chez les patients porteurs d’une insuffisance cardiaque avec ou sans diabète. 

Les effets cardioprotecteur et néphroprotecteur

Ce sont les études DAPA-HF et EMPEROR REDUCED qui, dans premier temps, ont montré une réduction significative des événements cardiovasculaires chez les patients porteurs d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) altérée. On observe dans la méta-analyse de ces deux études :

• une réduction significative de la mortalité totale de 13 %, 

• une réduction du critère décès cardiovasculaires ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 26 %, 

• et une réduction de 38 % du critère aggravation rénale qui associait soit une réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG) de plus de 50 %, soit l’apparition d’une insuffisance rénale terminale (3).  

Il faut également remarquer que l’effet néphroprotecteur des iSGLT2 dans ces études chez les patients insuffisants cardiaques à FEVG altérée est retrouvé de façon comparable chez les patients avec ou sans diabète connu à l’inclusion.

Le profil de tolérance

Au bénéfice indiscutable de cette nouvelle classe thérapeutique chez les patients insuffisants cardiaques à FEVG altérée s’associe un excellent profil de tolérance sans aucun signal de sécurité observé, que ce soit en termes d’insuffisance rénale, d’acidocétoses, d’hypoglycémies, d’amputations, de fractures, ou d’infections des tissus sous-cutanés. 

Les modalités d’introduction des différentes classes thérapeutiques

Les modalités d’introduction de ces quatre classes thérapeutiques chez les patients porteurs d’insuffisance cardiaque à FEVG altérée restent aujourd’hui débattues. Les données des publications récentes convergent aujourd’hui vers la proposition d’une introduction rapide des quatre classes thérapeutiques, en privilégiant l’association initiale de faibles doses, sauf pour les iSGLT2, puisque que la dose unique de 10 mg par jour est recommandée sans titration que ce soit pour la dapagliflozine ou l’empagliflozine. 

Actuellement, en dehors d’une intolérance connue à la molécule et des précautions d’emploi classiques, la seule limite à l’utilisation des iSGLT2 chez le patient insuffisant cardiaque à FEVG altérée reste un débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min pour la dapagliflozine et < 20 ml/min pour l’empagliflozine.

Chez les patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée

L’efficacité des iSGLT2 a notamment été remarquée chez les patients porteurs d’insuffisance cardiaque à FEVG préservée (FEVG ≥ 50 %) ou modérément altérée (FEVG 41-49 %). Si les recommandations en 2019 de la Société européenne de cardiologie ne donnaient aucun niveau de recommandation pour les iSGLT2 chez ces patients, depuis, les résultats de deux études cliniques ont montré le bénéfice indiscutable des iSGLT2 chez les patients porteurs d’une insuffisance cardiaque avec une FECG > 40 %. 

Les effets cardioprotecteur et néphroprotecteur

Ce sont les études EMPEROR PRESERVED et DELIVER qui ont randomisé des patients porteurs d’une insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA classe II à IV) avec FEVG modérément altérée ou normale associée à des anomalies structurelles du myocarde (hypertrophie ventriculaire gauche et/ou dilatation de l’oreillette gauche) et à une élévation des peptides natriurétiques (NT pro-BNP). La méta-analyse de ces deux études qui sont positives montre un résultat tout à fait remarquable puisque, chez ces patients, il est observé une réduction de 20 % du critère majeur qui associait décès cardiovasculaire ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (5). Ce bénéfice était retrouvé dans tous les sous-groupes de patients, y compris ceux dont la FEVG était normale avec, là encore, un profil de tolérance très rassurant. Les résultats des iSGLT2 chez les patients insuffisants cardiaques à FEVG préservée sont d’autant plus remarquables que, jusqu’à présent, toutes les autres classes thérapeutiques classiquement recommandées dans l’insuffisance cardiaque FEVG altérée avaient échoué à montrer un bénéfice clinique significatif sur les critères cliniques majeurs dans les essais thérapeutiques. 

Chez les patients malades rénaux chroniques

Le syndrome cardio-rénal, très largement décrit chez les patients diabétiques, mais également chez les patients porteurs d’une insuffisance rénale et/ou d’une insuffisance cardiaque, est un facteur pronostique majeur pour cette population à très haut risque. Compte tenu des effets néphroprotecteurs et cardioprotecteurs des iSGLT2 précédemment décrits, des essais cliniques ont également été mis en place pour tester cet effet chez les patients porteurs d’une maladie rénale chronique avec ou sans diabète ou insuffisance cardiaque associée. 

Les effets cardioprotecteur et néphroprotecteur

Ce sont les études DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY qui ont inclus des patients ayant un DFG abaissé associé à une élévation du rapport albumine/créatinine urinaire. Ces deux études ont conclu à un effet néphroprotecteur des iSGLT2 chez ces patients déjà porteurs d’une maladie rénale, mais également à une réduction des événements cardiovasculaires. Une méta-analyse, récemment publiée dans The Lancet, conclut au bénéfice des iSGLT2 chez les patients porteurs de maladie rénale chronique, quels que soient le statut diabétique, l’étiologie de la maladie rénale, ou le niveau de dégradation de la fonction rénale (6).

 

Mécanismes connus expliquant les effets cardioprotecteur et néphroprotecteur des iSGLT2

L’effet néphroprotecteur

Chez les patients diabétiques de type 2, le blocage des canaux SGLT2 au niveau du tubule rénal proximal aura plusieurs effets potentiellement bénéfiques sur le rein diabétique :

• réduction de la pression artérielle, 

• réduction de la vasodilatation de l’artériole efférente, 

• réduction de l’inflammation et de la fibrose, 

• réduction de l’hypoxie tubulaire (7). 

L’effet cardioprotecteur 

L’effet cardioprotecteur est plus difficile à expliquer compte tenu de l’absence de récepteur SGLT2 observé sur les cellules cardiaques. Plusieurs mécanismes ont été avancés pour expliquer ce bénéfice des iSGLT2 sur le cœur défaillant :

• des effets hémodynamiques en lien avec la diminution de la volémie liée à l’effet diurétique des iSGLT2 avec diminution de la pression artérielle ;

• des effets sur les métabolismes énergétiques avec une augmentation de la disponibilité des corps cétoniques qui sont un substrat énergétique de substitution pour le cœur défaillant ;

• enfin, des actions directes sur les cellules cardiaques avec l’activation de certaines voies de signalisation comme les échangeurs sodium/protons, les MAP kinases et plus récemment une augmentation de l’autophagie favorisant une réduction du stress cellulaire (8, 9). 

 

Place et utilisation des iSGLT2 chez les patients à haut risque et perspectives

Les recommandations

En 2023, les iSGLT2 ont des recommandations de haut niveau :

• chez les patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire, 

• chez les patients porteurs d’une insuffisance cardiaque, quel que soit le niveau du FEVG et quel que soit le statut diabétique, 

• et chez les patients malades rénaux chroniques ayant un rapport albumine/créatinine urinaire élevée indépendamment également de leur statut diabétique. 

Les précautions d’emploi

Le profil de tolérance de cette classe thérapeutique est excellent, avec toutefois une précaution d’emploi chez les patients porteurs d’une altération sévère du DFG. Le risque d’acidocétose euglycémique a également été décrit chez les patients diabétiques et il faut se méfier d’un éventuel tableau d’insulinopénie non identifié comme on peut le rencontrer chez les patients porteurs d’un diabète de type 1 lent. Enfin, la complication la plus fréquente et, classiquement, le plus souvent bénigne, est le risque d’infection urogénitale. Il est recommandé d’informer le patient de ce risque lors de l’initiation du traitement par iSGLT2 et de la conduite à tenir en cas de symptômes suspects, afin qu’il puisse consulter pour bénéficier d’un traitement curatif généralement court, efficace et bien toléré.

 

Conclusion

Compte tenu du bénéfice clinique des iSGLT2 chez ces patients à haut risque néphrologique et cardiovasculaire, il semble important d’insister sur la lutte contre l’inertie thérapeutique. En dehors des situations d’hospitalisation pour décompensations cardiaques ou aggravation d’une insuffisance rénale, il est important que les praticiens, lorsqu’ils voient les patients en consultation, aient le réflexe d’introduire cette classe thérapeutique, même si le patient ne présente pas de symptômes de décompensation cardiaque ou rénale récente. 

Des études cliniques sont en cours pour tester l’efficacité des iSGLT2 chez les patients en post-infarctus du myocarde immédiat avec FEVG altérée, chez les patients dialysés ou en post-transplantation cardiaque et/ou rénale.