L’immuno-modulation par nivolumab : une piste thérapeutique contre le Covid-19 pour les patients atteints d’obésité ?

En prolongement d’une première étude, menée par les Hospices civils de Lyon et le CHU de Lille, publiée il y a quelques jours dans The Lancet Diabetes and Endocrinology (1) démontrant une association entre obésité et les formes sévères du Covid-19, l’étude thérapeutique NIVISCO*, sur Covid-19 et obésité, a été sélectionnée à l’appel d’offres DGOS-Reacting Inserm. Elle est dotée d’un financement de plus de 500 000 € pour assurer sa mise en œuvre.

*NIVISCO : Étude de l’efficacité et de la sécurité du traitement par NIVolumab en Immuno-Stimulation chez les sujets adultes obèses hospitalisés à risque d’évolution sévère du Covid-19. Essai multicentrique randomisé contrôlé en deux groupes parallèles.

Diabète & Obésité : Quel est le point de départ de l’étude NIVISCO ?
Pr Emmanuel Disse : L’hypothèse initiale était que les patients obèses étaient plus victimes des formes sévères de Covid-19, que ce que l’on pouvait attendre. C’est ce qui a été constaté initialement dans les services hospitaliers, sans toutefois avoir été démontré scientifiquement. Cette observation pouvait être biaisée par la forte prévalence de sujets âgés, puisque la prévalence de l’obésité augmente avec l’âge, puis diminue au grand âge. Nous avons donc regardé s’il y avait, durant cette pandémie, autant de patients obèses qu’attendu dans les services hospitaliers par rapport à la prévalence de l’obésité en France, au-delà de l’effet âge observé. Notre étude, publiée le 18 mai, dans The Lancet Diabetes and Endocrinology est une “photographie” de la corpulence de tous les patients hospitalisés Covid-19 aux Hospices civils de Lyon, en plein pic épidémique. Cette étude est la première à démontrer qu’il y a deux fois plus de sujets obèses hospitalisés qu’attendu dans les secteurs Covid-19 que ce soit dans les lits médecine ou dans les lits de réanimation (Fig. 1). Cela est vrai par rapport à la prévalence de l’obésité en population générale française, mais aussi par rapport à la prévalence habituelle de l’obésité dans les services de réanimation. L’étude NIVISCO est partie de cette découverte avec la volonté de proposer une attitude thérapeutique spécifique pour cette population à risque de formes sévères de Covid-19.

Diabète & Obésité : Comment expliquer que les sujets obèses soient plus touchés que les autres ?
Pr Emmanuel Disse : C’est effectivement une question que nous nous sommes rapidement posée. Nous sommes partis de l’hypothèse – déjà bien étayée – selon laquelle, l’obésité est associée à une dysimmunité. Les sujets obèses sont plus à même de présenter un système immunitaire dysfonctionnel et dérégulé et ainsi réagiraient mal face aux agressions (agents pathogènes – bactéries ou virus -, cancers). Nous avions constaté, par exemple, lors d’autres pandémies, comme celle de la grippe H1N1, que le taux de mortalité était plus important chez les sujets obèses, en particulier ceux en obésité morbide. Nous savons par ailleurs que l’obésité est un facteur pronostic défavorable pour la progression d’une tumeur. Dans cette situation, le système immunitaire a du mal à considérer les cellules tumorales comme délétères, il les tolère et ainsi peine à les détruire. Nous avons donc un certain nombre d’arguments qui nous permettent de dire, en tout cas d’un point de vue clinique, que les sujets obèses sont en difficulté pour répondre à une agression. C’est un peu le même constat qui est fait chez les sujets âgés face au Covid-19 ou à d’autres infections. Qu’est-ce qui les rend fragiles ? Possiblement le vieillissement de notre système immunitaire, qui, avec l’âge, devient moins réactif face aux agressions. Chez le sujet obèse, il est observé une inflammation systémique de bas grade, permanente. Cette inflammation serait la cause d’une moindre réactivité du système immunitaire, en particulier des lymphocytes, qui seraient comme “endormis” ou “épuisés” et réagiraient donc peu à la présence d’un antigène étranger. Concrètement, les sujets obèses présentent un phénotype d’épuisement lymphocytaire. Il se trouve par ailleurs que le Sars-CoV-2 est un virus qui, justement, a la capacité de bien se répliquer, car il est capable, avec ses parties antigéniques, d’endormir les lymphocytes. Le phénomène observé chez les obèses est donc précisément un mécanisme du virus
Sars-CoV-2 pour être toléré par l’hôte et se répliquer. Le virus endort un petit peu le système immunitaire pour se laisser toléré et l’empêche de le détruire. L’idée de NIVISCO était de partir de ces hypothèses-là : les sujets obèses vont se retrouver plus fréquemment à l’hôpital, vont présenter plus souvent des formes sévères de la maladie parce qu’ils ont une capacité moindre, à cause de leur système immunitaire altéré, de se défendre face au virus. Nous proposons donc de ré-armer la lutte anti-virale des sujets obèses en réalisant une immuno-modulation.

Diabète & Obésité : Pourquoi utiliser le nivolumab dans votre étude ?
Pr Emmanuel Disse : L’épuisement des lymphocytes est lié à un mécanisme biologique. En effet, il est possible d’endormir les lymphocytes, via un “interrupteur”, qui peut être présent à leur surface, le PD-1 (programmed cell death type 1). Cette molécule fait partie de la classe des immune checkpoints. Quand un lymphocyte exprime une molécule des points de contrôle du système immunitaire, comme PD‑1, et que cette molécule est activée – l’interrupteur est enclenché –
cela va endormir le lymphocyte, via une cascade de réactions intra-cellulaires. Il ne réagit alors plus face à l’agression antigénique.
Il se trouve que les lymphocytes des sujets obèses, par rapport aux sujets de corpulence normale, expriment bien plus PD-1 et c’est probablement pour cela qu’ils sont très peu réactifs. Or, il existe des médicaments, qui sont des anticorps monoclonaux, capables de bloquer cette voie de signalisation du PD-1 et donc d’inhiber l’interrupteur. Le nivolumab en fait partie : c’est un anti-PD-1, un anticorps monoclonal humain, qui va se positionner sur la molécule de surface PD-1 et bloquer son accès et son activation par son ligand habituel. En bloquant cette voie, nous rendons le système immunitaire moins tolérant et plus réactif et ainsi les pathogènes, comme les virus ou bien les cellules tumorales, ne sont plus tolérés, mais détruits par notre système immunitaire. Le nivolumab est donc un immuno-modulateur qui stimule la réactivité du système immunitaire. C’est une molécule actuellement utilisée uniquement en cancérologie, dans les traitements du mélanome métastatique, du cancer du poumon métastatique et du cancer de la vessie. Son utilisation a révolutionné le pronostic de ces cancers et le mécanisme d’action anti-tumoral y est le même que celui que je viens de décrire : nous rendons notre système immunitaire extrêmement réactif face au cancer, en particulier dans les situations où la chimiothérapie classique de fonctionne pas. Notre hypothèse, pour l’étude NIVISCO, est donc qu’en bloquant PD-1, acteur clé des checkpoints immunitaires, particulièrement exprimé chez les sujets porteurs d’une obésité, nous pourrons corriger leur dysimmunité, leur permettre de répondre de manière adaptée à l’agression virale et ainsi supprimer cette vulnérabilité face aux formes graves de Covid-19.

Diabète & Obésité : Pouvez-vous nous en dire plus sur l’étude NIVISCO ?
Pr Emmanuel Disse : Il s’agit donc d’un projet d’immuno-stimulation des sujets obèses grâce au nivolumab pour leur rendre la capacité de se défendre pleinement face au virus. J’ai déposé le projet NIVISCO à l’appel à projets Reacting Inserm (un consortium d’institutions piloté par l’Inserm qui a pour objectif d’être réactif dans la prévention et le traitement des maladies infectieuses émergentes), pour lequel DISCOVERY avait été lauréat lors de la première vague d’attribution. Notre projet a été retenu sur la seconde vague et est financé à hauteur d’un demi-million d’euros pour réaliser cette étude sur 120 patients obèses hospitalisés en médecine et porteurs du Covid-19. L’objectif est de traiter les sujets au début de l’infection. Le traitement comporte une seule injection de nivolumab (en oncologie, c’est toutes les 6 semaines) pour booster le système immunitaire et permettre aux patients d’être à nouveau réactifs face au virus, afin de limiter l’évolution vers une forme grave ou le décès. 60 patients recevront le nivolumab, 60 recevront uniquement des soins standard de la prise en charge du Covid-19. Six centres spécialisés obésité (CSO) participent à l’étude : les Hospices civils de Lyon, les CHU de Nantes, de Rennes, de Nice, de Poitiers et le CH d’Orléans. Il s’agit d’équipes d’endocrinologie/diabétologie, mais aussi d’infectiologie et d’immunologie. L’étude est portée et labellisée par le réseau FORCE (French obesity research centers of excellence) de F-CRIN que dirige le Pr Martine Laville et qui est le bras armé de la recherche clinique des CSO.

Diabète & Obésité : Qu’est-ce qui fait l’originalité de votre étude par rapport aux autres essais thérapeutiques contre le Covid-19 ?
Pr Emmanuel Disse : Nous sommes un des premiers projets, en France en tout cas, à travailler sur une population spécifique, vulnérable, une population particulièrement à risque, et non sur l’ensemble de la population. Nous ciblons une altération physiopathologique connue dans cette population, en l’occurrence leur dysimmunité. De plus, sur le plan mécanistique, nous sommes dans une démarche radicalement différente, voire inverse, aux autres essais. Il y a en effet d’autres études en immunothérapie en cours pour l’infection Covid-19. Elles utilisent des anticorps ciblant des molécules ou des voies de l’inflammation avec pour objectif d’obtenir un effet anti-inflammatoire. C’est le cas des essais avec le tocilizumab, anticorps dirigé contre l’IL‑6. La démarche est alors de limiter l’orage de cytokines, ou l’emballement du système immunitaire, qui a pu être observé dans les formes critiques des maladies Covid-19. Cette approche sera, il faut l’espérer, bénéfique, notamment dans les formes critiques de la maladie. Notre démarche est bien différente et originale, puisque nous partons de l’hypothèse que les sujets obèses sont plus à risque de présenter une forme sévère, car ils ont été incapables de réagir face au virus, dès le départ de l’infection. L’objectif est donc de réarmer leur système immunitaire, de manière précoce, il s’agit d’éviter d’arriver au stade de l’orage cytokinique. Notre stratégie peut paraître un peu étonnante et c’est aussi peut-être cette originalité mécanistique qui nous a permis d’être récompensés au sein des 150 projets qui postulaient au financement de Reacting Inserm.

Diabète & Obésité : Où en est l’étude aujourd’hui ?
Pr Emmanuel Disse : Le projet est financé. Nous attendons les autorisations du comité d’éthique et de l’ANSM pour démarrer, c’est important. Nous utilisons un traitement qui est une immunothérapie du cancer, ce n’est pas anodin et certains effets indésirables notamment auto-immuns sont possibles. Il est donc probable que les risques liés à cette molécule soient estimés trop importants par les autorités compétentes, bien que le projet soit validé et financé. Par ailleurs, nous allons peut-être faire face à une difficulté d’inclusion : il y a de moins en moins de malades, ce qui est une problématique pour tous les essais thérapeutiques sur le Covid-19 en cours ou à venir. Et quelque part tant mieux ! Nous sommes, en tous cas, dans les starting-blocks, que ce soit pour cette vague pandémique, ou pour la prochaine s’il doit y en avoir une.