PCSK9 a été découverte il y a 20 ans. Depuis, les travaux de plusieurs équipes de recherche à travers le monde ont permis d’améliorer considérablement les connaissances sur le métabolisme du cholestérol, mais ont également abouti à des traitements très efficaces pour l’hypercholestérolémie, héréditaire ou non. Le Pr Catherine Boileau, qui participe à ces recherches depuis le début, fait le point sur cette proprotéine convertase si particulière dont la découverte fut novatrice dans différents domaines.
Qu’est-ce que PCSK9 ?
Pr Catherine Boileau : PCSK9 est une protéine qui appartient à la grande famille des proprotéines convertases (PC). Celles-ci possèdent une activité autocatalytique. Une fois auto-activées, elles vont être spécifiques de substrats (nombreux), dont elles assurent soit l’activation, soit l’inactivation. À titre d’exemples, la pro-insuline inactive coupée par une convertase donne l’insuline active, de même, le pro-glucagon va donner le glucagon actif. Inversement, ces enzymes peuvent inactiver, c’est notamment le cas de la furine.
Nous en connaissions huit, quand la neuvième a été identifiée par mon collègue Nabil Seidah, biochimiste très productif de l’IRCM (Institut de recherches cliniques de Montréal). Il l’a initialement appelée NARC-1. Puis, en collaboration avec Nabil, nous avons mis en évidence des variants pathogènes “gain de fonction” de cette protéine chez des individus qui avaient une hypercholestérolémie familiale.
Il s’agissait des premières mutations découvertes dans ce gène, mais aussi de la première observation d’une PC humaine portant une mutation associée à une maladie héréditaire.
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