Le Pr Régis Coutant (Angers) et le Dr Élise Bismuth (Paris) ont discuté ce sujet pendant le congrès. La diffusion rapide du traitement par boucle fermée (BF) pose effectivement la question du moment optimal de sa mise en place.

 

Un choix qui doit être éclairé

À la découverte du diabète, on a le choix entre les multi-injections d’insuline, le traitement par pompe à insuline en boucle ouverte, avec éventuellement l’arrêt avant hypoglycémies, et la pompe à insuline en BF. Le patient et sa famille doivent bien évidemment participer au choix entre ces différentes modalités et à la décision. Il est bien entendu important d’apporter une information éclairée, mais l’enfant ou sa famille ont-ils toutes les connaissances nécessaires pour choisir, et la présentation par l’équipe n’est-elle pas de nature à influencer leur choix ?

 

Un avantage à la boucle fermée sur le plan métabolique

Y a-t-il parmi ces possibilités thérapeutiques l’une d’entre elles qui soit plus à même de protéger la santé de l’enfant ? La BF fait évidemment mieux que les autres méthodes sur le plan métabolique, ceci est bien démontré avec une augmentation du temps dans la cible (TIR) de l’ordre de 12 % et une réduction de l’HbA_1c de l’ordre de 0,4 %. Cependant, ces données de la littérature n’ont pas été établies pour une mise en place de la BF au moment de la découverte du diabète, mais chez des personnes vivant avec un diabète déjà installé.

 

Les données en cas de mise en place au diagnostic

• Une étude s’est intéressée à la mise en place de la BF à la découverte du diabète chez des adolescents avec le système CamAPS-FX^®, le groupe contrôle de comparaison recevant un traitement par injections multiples. L’objectif de cette étude était d’évaluer la préservation de l’insulinosécrétion endogène avec cette stratégie de traitement, le résultat est négatif sur ce point. En revanche, l’équilibre glycémique est significativement amélioré dans le groupe intervention, avec un niveau d’HbA_1c maintenu à 48 mois. Il n’y a cependant pas de différence dans la survenue des hypoglycémies sévères entre les deux groupes, et l’âge minimal d’inclusion dans cette étude était de 7 ans. Il n’y a pas de données sur la mise en place de BF au diagnostic chez des enfants plus jeunes. Les limites de cette étude sont le fait que l’effectif est réduit, que le groupe contrôle ne bénéficiait pas d’un traitement par pompe à insuline, et que l’on ne peut pas identifier dans l’effet obtenu ce qui revient spécifiquement à l’algorithme utilisé et/ou aux réglages mis en place.

• Dans l’expérience du Pr Coutant à Angers, la BF est proposée de façon privilégiée à la découverte du diabète et est acceptée dans l’immense majorité des cas. En comparaison à un groupe historique traité en boucle ouverte, on observe une réduction plus rapide dès le premier mois de l’HbA_1c avec, dans le même temps, une réduction du temps en hypoglycémie et du coefficient de variation. À 6 mois, l’HbA_1c et le TIR sont améliorés par rapport aux résultats du groupe historique.

• L’entrée dans la maladie avec une acidocétose est péjorative en termes d’équilibre glycémique dans les premières années d’évolution du diabète. Une étude de registre pédiatrique, impliquant près de 10 000 enfants de neuf pays, a montré que 2 ans après la découverte du diabète, les enfants qui avaient bénéficié d’un système d’insulinothérapie automatisée obtenaient une HbA_1c meilleure que ceux qui étaient traités par pompe à insuline et, a fortiori, par injections multiples, quelle que soit l’intensité de l’acidocétose initiale. Cet élément plaide également en faveur de la mise en œuvre d’un traitement intensif dès que possible avec une BF.

 

Y a-t-il d’autres avantages et inconvénients que les aspects métaboliques ?

• Le moment du diagnostic est une fenêtre de plasticité comportementale où se joue la construction initiale des routines et des représentations. L’introduction précoce de la BF permet d’intégrer la technologie comme norme initiale avec un apprentissage simultané de la maladie et de l’outil et un moindre coût psychologique. En revanche, une introduction tardive risque de se heurter à des routines déjà stabilisées avec un risque de refus de la pompe et du capteur et de coût cognitif du changement.

• Attention à l’inertie thérapeutique de l’équipe de soins : l’équipe aura-t-elle les moyens éducatifs de discuter de la BF par rapport aux autres traitements ? Et de former à la BF un enfant et une famille qui ont déjà été formés à un traitement plus usuel ? On gagne du temps et on limite la liste d’attente si on équipe d’emblée les jeunes patients d’une BF.

• Mais ceci nécessite une adaptation de l’équipe soignante et des parcours éducatifs et de mise en place des soins. Il ne faut donc pas négliger le besoin de formation et d’accompagnement des équipes de soins pour qu’elles se familiarisent avec ces nouvelles technologies et ces nouveaux parcours éducatifs.

• Il reste très important d’apprendre au patient et aux parents à rester vigilants par rapport aux problèmes techniques et à connaître les conduites de sécurité. Attention au risque d’acidocétose : le registre allemand DPV a en effet signalé un surcroît d’acidocétoses chez les enfants traités par BF.

Le Dr Élise Bismuth a souligné le fait que les données actuelles sur ce sujet concernent les enfants âgés de plus de 7 ans, et qu’il faut rester attentif à la gestion de la BF dans les mois qui suivent sa mise en place, avec la réduction des besoins en insuline et le risque hypoglycémique. Un PHRC est actuellement en cours en France chez des enfants âgés de 2 à 18 ans au moment de la découverte de leur diabète et qui comparera le traitement par pompe en BF à la pompe en boucle ouverte. Il devrait apporter des réponses concernant les tranches d’âge les plus jeunes. Pour chacun des systèmes actuellement disponibles, il existe un âge minimal de 2 à 7 ans et une dose totale quotidienne d’insuline minimale de 5 à 10 unités qu’il faut prendre en compte.

 

Le Pr Éric Renard (Montpellier) a présenté l’état des lieux de la mesure continue de la cétonémie, nouvel outil bientôt à notre disposition. Pourquoi la mesurer ? Comment présenter les données, de façon permanente ou intermittente ? Comment éduquer le patient à l’utiliser ? Autant de questions que suscite cette nouveauté, et qui ont été discutées au cours du congrès de la SFD.

 

La définition revisitée de l’acidocétose

Les sociétés savantes internationales ont revisité la définition de l’acidocétose. Concernant les corps cétoniques, plus exactement le bêta-hydroxybutyrate, le seuil retenu est de plus de 3 mmol/l. En dehors de l’acidocétose diabétique, peu de situations entraînent une augmentation massive des corps cétoniques. Il s’agit notamment des diètes cétogéniques, qui peuvent entraîner une augmentation de 2 à 6 mmol/l du bêta-hydroxybutyrate, et des céto-acidoses alcooliques, au cours desquelles des taux de l’ordre de 6 mmol/l peuvent être observés.

 

Quelles sont les situations cliniques particulièrement associées au risque d’acidocétose dans le diabète ?

Le plus préoccupant est le risque d’acidocétose avec glycémie peu élevée, qui en rend le repérage encore plus difficile. C’est le cas notamment au cours de la grossesse, ainsi que lors du traitement par inhibiteur de SGLT2. Le risque d’acidocétose est également plus élevé au cours du traitement par pompe à insuline du fait du risque d’occlusion du cathéter. Une population particulièrement à risque également est celle des adolescents et des jeunes adultes en transition. La population des patients affectés de maladie rénale chronique est également à risque plus élevé. Dans l’étude SFDT1, 4,5 % des patients ont rapporté un épisode d’acidocétose au cours des 12 derniers mois. Il s’agissait majoritairement de jeunes adultes de 18 à 24 ans. Sont également plus exposés les patients qui ne portent pas de capteur de mesure continue du glucose (MCG) et qui sont traités par pompe à insuline en boucle ouverte.

 

Comment dépister la présence de corps cétoniques ?

Le port d’un dispositif de MCG ne suffit pas à alerter du risque d’acidocétose. En effet, il n’y a pas de parallélisme strict entre l’élévation de la glycémie et celle des corps cétoniques, l’une pouvant précéder l’autre ou inversement. Ceci confirme l’importance pour les personnes vivant avec un diabète de type 1 (DT1) de surveiller la présence de corps cétoniques.

Pourtant, dans la vraie vie, cette surveillance est peu pratiquée. Dans la cohorte SFDT1, 38 % des patients ne testent pas leur cétonémie. De surcroît, la conduite à tenir en cas de cétonémie positive est mal connue. Ces éléments ont été rapportés lors du congrès par le Pr Emmanuel Cosson (Bondy).

Plusieurs options existent pour dépister la présence de corps cétoniques en excès.

• La mesure de la cétonémie capillaire présente plusieurs avantages : la donnée est obtenue en temps réel et est précise.

• La mesure de la cétonurie est utile, mais on ne mesure pas spécifiquement le bêta-hydroxybutyrate, et il y a un retard à l’apparition de l’acétonurie par rapport à la cétonémie.

Dans les deux cas, il faut disposer de bandelettes.

• L’avantage d’un capteur de mesure continue des corps cétoniques est d’obtenir une valeur sans avoir besoin de transporter du matériel d’analyse. Cette mesure continue permet de disposer d’informations dynamiques, qui peuvent également être relayées aux soignants.

 

Pourquoi les patients ne mesurent-ils pas les corps cétoniques ?

Dans l’étude SFDT1, les raisons évoquées sont le manque de temps, le manque de matériel, l’absence de symptômes. Plus de 20 % des patients indiquent n’avoir jamais entendu parler des corps cétoniques par leurs soignants. L’implication des soignants est cependant plus nette pour les patients traités par pompe à insuline ou par BF.

 

Le capteur de mesure continue des corps cétoniques et du glucose en pratique

Pour permettre une meilleure vigilance quant à l’apparition de corps cétoniques en excès a été mis au point un capteur de mesure continue à la fois du glucose interstitiel et du bêta-hydroxybutyrate interstitiel, avec une mesure toutes les minutes et sans calibration. Ce capteur envoie l’information sur une application mobile d’un téléphone portable qui affiche l’information des concentrations et des courbes de la glycémie et de la cétonémie. On peut régler des alertes personnalisées. Cette information part vers le cloud et peut être partagée avec des proches.

 

Comment interpréter les données ?

Le consensus d’experts internationaux a indiqué des repères pour l’interprétation des valeurs de corps cétoniques :

• entre 0,6 et 1,5 mmol/l, il convient de vérifier régulièrement la concentration du glucose, de vérifier le fonctionnement de la pompe et de s’hydrater ;

• au-dessus de 1,5 et jusqu’à 3 mmol/l, le niveau de corps cétoniques est élevé et il faut à ce stade contacter le professionnel de santé ; 1,5 mmol/l est donc considéré comme le véritable niveau d’alerte ;

• au-delà 3 mmol/l, on est en situation d’urgence avec un risque de décompensation acidocétosique et il y a nécessité de se présenter à l’hôpital.

Il s’agit aujourd’hui d’un consensus d’experts, il y aura probablement des ajustements à opérer en fonction des situations et des âges de la vie.

Le consensus d’expert a également travaillé sur les propositions d’action à recommander au patient en fonction simultanément de la glycémie et de la cétonémie. Là encore, des ajustements seront certainement apportés avec l’expérience de l’utilisation de ce nouvel outil.

 

Obtenir un contrôle glycémique optimal pendant la grossesse reste un défi, et les conséquences d’un mauvais équilibre peuvent être lourdes pour la mère et l’enfant, avec un risque accru de prééclampsie, d’accouchement prématuré, de poids de naissance excessif, d’hospitalisation en soins intensifs de néonatologie. Maîtriser l’équilibre glycémique pendant la grossesse est particulièrement difficile, avec des objectifs plus rigoureux qu’en dehors de la grossesse et des besoins en insuline qui varient continuellement, un risque accru d’hypoglycémie au début de la grossesse et une augmentation importante de l’insulinorésistance et des besoins en insuline en fin de grossesse.

 

Apport des systèmes automatisés de délivrance de l’insuline

La mise au point des systèmes automatisés de délivrance de l’insuline suscite l’espoir de mieux maîtriser les fluctuations glycémiques pendant la grossesse chez les femmes vivant avec un DT1, et d’en améliorer le pronostic. Trois études (AiDAPT, CRISTAL et CIRCUIT) comparant trois systèmes de BF différents à un traitement standard pendant la grossesse chez les femmes vivant avec un DT1 montrent des gains plus ou moins importants en termes d’équilibre glycémique, un profil de sécurité satisfaisant et une bonne satisfaction des patientes. Cependant, les objectifs glycémiques souhaités ne sont souvent atteints qu’à la fin de la grossesse, ce qui ne permet pas d’éviter toutes les complications. De plus, ils ne sont atteints que par une partie des patientes, ce qui souligne l’importance de travailler sur les ajustements des réglages des différents dispositifs afin d’optimiser les résultats.

En fonction de la date de mise en place de la boucle fermée

Léonie Brissaud, avec l’équipe du CHU de Toulouse, s’est intéressée aux issues de grossesse et aux données de MCG en fonction de la date de mise en place de la BF chez des femmes vivant avec un DT1. Elle a comparé deux groupes de patientes :

• 15 ayant bénéficié de la mise en place de la BF avant la grossesse (BFA)

• et 18 ayant bénéficié de la mise en place de la BF au cours de la grossesse (BFP).

L’équilibre glycémique au premier trimestre était moins bon dans le groupe BFP, avec notamment un temps dans la cible (TIR) meilleur dans le groupe BFA. Le temps passé en hypoglycémie et le coefficient de variation étaient également plus favorables dans le groupe BFA et ce, tout au long de la grossesse.

Il y a eu plus d’événements défavorables dans le groupe BFP, avec davantage d’hospitalisations, d’hypoglycémies sévères et d’aggravations de la rétinopathie. Il y avait également plus de bébés gros pour l’âge gestationnel (LGA), dans le groupe BFP, mais la différence n’était pas significative avec le groupe BFA. Il faut cependant noter que, dans le groupe BFP, il y avait plus d’enfants LGA quand la BF avait été mise en place après la 11^e semaine d’aménorrhée.

Cette étude présente des limites, notamment la petite taille de l’échantillon et l’utilisation de différents systèmes, dont l’effet sur l’équilibre a pu être différent.

Cependant, elle plaide en faveur de la mise en place de la BF avant la grossesse plutôt que pendant, du fait de l’importance cruciale de l’équilibre glycémique au tout début de la grossesse.

En adaptant la cible et les ratios

Hélène Murphy pour l’équipe de Cambridge a rapporté une analyse secondaire des données concernant l’utilisation de la BF pendant la grossesse au cours de l’étude AiDAPT. Les paramètres de la BF CamAPS-FX^® qui pouvaient être adaptés au cours de la grossesse étaient les suivants : la cible glycémique, les ratios pour les repas, les modes “boost” et “ease-off”.

La cible glycémique était fixée à 99 mg/dl au premier trimestre, à 80 ou 90 mg/dl au second avec une cible plus étroite la nuit, et à 110 mg/dl dans le post-partum.

• Les patientes pouvaient utiliser le mode “boost” pour rendre l’algorithme plus réactif afin de revenir plus vite à la cible. Ce mode est recommandé notamment en cas d’hyperglycémie post-prandiale, de corticothérapie et de maladie intercurrente.

• Elles pouvaient également utiliser le mode “ease-off” recommandé en cas d’activité physique, d’hypoglycémie récurrente, et dans le cas précis de cette étude pendant le travail et l’accouchement et en post-partum.

Les femmes qui utilisaient ces deux modes pendant la grossesse étaient plus nombreuses à atteindre l’objectif de temps dans la cible au-delà de 70 %.

 

Présentée par Nicolas Venteclef (Paris) et Philippe Froguel (Lille).

 

Qu’est-ce que l’épigénétique ?

L’épigénétique est ce qui se passe “au-dessus” du génome. Si l’ADN est le livre, l’épigénétique ne le change pas, mais change sa façon de le lire. Un exemple de base est le sexe des tortues qui, à génome égal, est différent selon la température à laquelle les œufs sont incubés ; plus elle est élevée, plus ce seront des tortues de sexe féminin.

Il y a quatre grands mécanismes :

• la méthylation de l’ADN,

• les modifications des histones (qui vont activer ou réprimer l’expression des gènes),

• l’accessibilité de la chromatine (modifiant l’accessibilité de l’ADN aux facteurs de transcription),

• et certains ARN qui ne sont pas codants, mais régulateurs de l’expression.

 

Quel est alors le rôle de l’épigénétique ?

Épigénétique et macrophages

Dans ce contexte, Nicolas Venteclef explique l’influence de l’épigénome sur la diversité des macrophages cellulaires. Comme l’indique la figure 1, il y a plusieurs phénotypes de macrophages avec des fonctions différentes suivant le tissu qui les abrite. Il y a par exemple cinq sous-types de macrophages dans le tissu adipeux. Certains participent à l’expansion pathologique de ce tissu.

• Chez des rats, à l’occasion d’une diète très restrictive, on peut montrer que les macrophages associés au métabolisme des lipides du tissu adipeux ne modifient pas leur fonction, alors que d’autres macrophages l’adaptent totalement. Il y a donc des cellules avec une forme de “mémoire importante de leurs fonctions” et les études montrent que ce sont les modifications des histones qui portent cette mémoire.

• Dans une autre étude, l’objet est l’accessibilité à la chromatine via une protéine spécifique, KDM6B, qui façonne le phénotype en régulant la transcription des gènes. La protéine est capable de méthyler une histone, et donc de modifier la différenciation des macrophages en fonction de l’environnement. Le phénotype des macrophages n’est pas altéré chez les animaux KO, n’exprimant pas cette protéine avec une alimentation standard. Le phénotype et l’expression des macrophages sont altérés, chez ces mêmes animaux, en cas de régime très riche en graisse. Il semble donc que ce soit l’environnement métabolique qui participe à l’expression et au phénotype des futurs macrophages. De la même façon, cette même protéine est susceptible d’altérer la perméabilité vasculaire et la richesse en vaisseaux et d’induire un animal insulino-résistant. De plus, la protéine rend la chromatine moins accessible avec des gènes qui sont, par conséquent, down-régulés, entraînant des adipocytes plus gros et une accumulation de pré-adipocytes, comme si les cellules ne se différenciaient plus.

Il y a donc un effet de l’environnement métabolique susceptible de modifier la plasticité et l’adaptation du tissu adipeux avec des conséquences sur la sensibilité à l’insuline, passant par la différenciation des macrophages et des adipocytes.

D’autres études permettront de valider cela chez l’homme, bien qu’il existe déjà des preuves que les concentrations de cette protéine KDM6B diffèrent dans le tissu adipeux sain ou pathologique.

Épigénétique et santé des enfants

Le Pr Philippe Froguel fait ensuite une conférence au sujet de la possibilité que l’environnement et l’épigénétique puissent modifier la santé des enfants.

Influence du poids de naissance et de la prématurité

Pour cela, il s’est focalisé sur la mesure de méthylation de l’ADN, et en particulier sur l’influence du poids de naissance et de la prématurité sur la méthylation. À partir de deux cohortes, l’une (ELFE) avec des enfants de poids normal, nés à terme, et l’autre (EPIPAGE) avec des enfants très prématurés et de petits poids, la méthylation de l’ADN a été étudiée à partir d’un prélèvement du sang du cordon. Dans la cohorte EPIPAGE, la méthylation est différente et plus spécifiquement du fait de la prématurité. On sait par ailleurs que ces enfants prématurés ont des troubles de la ventilation et les modifications épigénétiques sont associées à des issues cliniques, comme le besoin d’oxygénation ou la durée de la ventilation. Un suivi de ces enfants à 2 et à 5 ans montre que leur neuro-développement, la prévalence de l’asthme et le périmètre crânien diffèrent selon le niveau de méthylation de l’ADN observé à la naissance.

Il y a donc un effet précoce de l’épigénétique modulé par la prématurité.

Qu’en est-il pour le diabète de type 2 ?

Le facteur de risque principal du diabète de type 2 (DT2) est l’âge, modulé par d’autres, dont l’obésité. L’équipe de Philippe Froguel s’est intéressée à la méthylation de l’ADN des îlots pancréatiques humains, issus de cadavres. Cela montre que chez les cadavres présentant un DT2, la méthylation de certaines régions de l’ADN diffère de celle de patients qui ne présentent pas de diabète. En particulier, ce phénomène est amplifié s’il y a des indicateurs d’inflammation.

Finalement, grâce à une courbe ROC, ces marqueurs de méthylation (y compris, circulant dans le sang) pourraient être des marqueurs pour prédire le risque de DT2.

 

C’était une intervention avec deux orateurs : Sylvain Iceta de Montréal et Laure Alexandre-Heymann de Paris-Cochin.

 

Épidémiologie et conséquences

Les personnes vivant avec un DT1 ont un risque multiplié par 1,3 à 2 de trouble mental, en particulier deux fois plus de risque de dépression. Plus de 40 % témoignent de détresse liée à la maladie, et 30 à 35 % ont une qualité de vie altérée. La détresse en elle-même est associée à une mortalité multipliée par 1,8. Cet effet sur la santé mentale touche aussi les proches et les aidants, et éventuellement les soignants. Cela peut se traduire par un épuisement mental, émotionnel ou physique, un détachement (apathie, baisse de l’auto-gestion) et une perte de contrôle sur sa maladie (une impuissance apprise).

 

Alors, que faire ?

Des pistes avaient été proposées dès 1983 (Encadré 2). En particulier, la peur des hypoglycémies est un sujet très important. Les neurones stimulés par la baisse de la glycémie sont aussi les neurones de la gestion de la peur. À l’annonce du diabète, il nous faut être prudents, ne pas faire trop peur et, dans le même temps, ne pas banaliser le risque d’hypoglycémie, car le stress serait très important à la découverte des symptômes. La stigmatisation de la maladie et des hypoglycémies génère aussi de la peur. Tous ces phénomènes sont majorés chez les personnes aux profils anxieux ou dépressifs.

Il est donc particulièrement utile lors des consultations d’évoquer l’effet des hypoglycémies sur le moral, sur la peur…

L’utilisation de la technologie peut être utile, mais il y a aussi ce qui s’appelle le techno-stress (le stress associé aux nouvelles technologies et à leur utilisation ainsi qu’à leur évolution rapide), qui peut entraîner des craintes de ne pas parvenir à suivre les évolutions technologiques, qui expose aux inconvénients et à la gêne associés au dispositif (les alarmes), voire la peur de mal comprendre les informations transmises. Il y a aussi le FOMO (fear of missing out, les personnes ont peur de manquer quelque chose, ce qui génère du stress et de l’anxiété).

Les auteurs suggèrent de dépister systématiquement l’altération de la qualité de vie, de la dépression, de l’anxiété et des troubles alimentaires, avec des outils adaptés au diabète, et de poser une question simple : « si vous n’aviez pas le diabète, seriez-vous en train de vivre cela ? » Cela peut aider à orienter plus ou moins rapidement, vers une ressource de psychologie ou de psychiatrie.

 

Les recommandations pratiques

Chez les personnes à risque d’hypoglycémie sévère

La stratégie est BE SAFE :

• savoir pourquoi j’ai un risque d’hypoglycémie (quels médicaments, quelle insuline en trop), savoir quand je suis à risque (quel moment de la journée, dans quelle circonstance – après les repas, après l’activité physique ?) ;

• utiliser les technologies ;

• être toujours prêt à traiter mes hypoglycémies (avoir un plan pratique d’utilisation du glucose, lequel et combien et du glucagon – qui pourra me faire l’injection ?) ;

• établir le seuil à partir duquel je traite l’hypoglycémie sans tarder ;

• et si j’ai une perte de sensibilité aux hypoglycémies, travailler sur la possibilité de les éviter pendant une courte période et réapprendre à en repérer les signes cliniques.

Chez les personnes sans risque d’hypoglycémie sévère

La stratégie est FEEL SAFE :

• utiliser les technologies (MCG, parfois graduellement pour ne pas majorer la crainte) ;

• différencier les symptômes (est-ce de l’anxiété ou de l’hypoglycémie ?) ;

• apprendre les techniques de relaxation et à sortir du cycle hypoglycémie/angoisse ;

• réévaluer le traitement de l’hypoglycémie (en particulier combien de temps me faut-il pour regagner 0,5 g par litre ?) ;

• tester plusieurs types de resucrage, à différents moments, et travailler des stratégies pour gérer la période d’attente ;

• adapter le traitement pour une exposition progressive aux hypoglycémies avec des objectifs personnalisés.

 

Épidémiologie et physiologie

Lors de ce symposium, le Pr Anne Dutour (Marseille) a abordé l’épidémiologie et la physiologie.

Épidémiologie

Il y a une augmentation de la prévalence de l’obésité chez les personnes vivant avec un DT1 depuis 1980, en particulier autour 2000-2010 chez les adultes, mais aussi chez les enfants et les adolescents. Cela touche surtout les femmes. En France, 18 % sont en situation d’obésité et 31 % en surpoids. C’est à peu près la prévalence chez les adultes sans DT1, mais beaucoup plus que chez les enfants sans DT1 (selon des cohortes américaines ou australiennes, et là encore plus chez les filles). Donc la représentation de la personne vivant avec un DT1 comme mince ou maigre est obsolète.

Physiologie

Du point de vue physiologique, il n’y a pas seulement un excès de masse grasse, mais surtout plus de tissu viscéral chez les personnes vivant avec un DT1 (même en appariant pour l’âge, l’IMC) avec un tour de taille sur taille qui prédit le risque cardiovasculaire. Cela se traduit par un stockage ectopique, musculaire et épicardique en particulier chez les enfants ; l’IMC n’est donc pas suffisant.

Quels sont les déterminants de la prise de poids ?

Interrogés, les patients disent que c’est à cause du mode de vie, puis du traitement par insuline, puis de l’état émotionnel défavorable. Peu se considèrent obèses et 25 % n’ont pas eu le diagnostic (annoncé d’obésité) et 56 % disent que le DT1 est un frein à la prise en charge de l’obésité. Ils ont la perception que l’obésité entraîne du déséquilibre et des complications. Ils ont un désir de bien-être psychologique et physique.

Parmi les déterminants : l’insuline modifie la composition corporelle en faveur de l’adiposité viscérale, ce qui génère de la résistance et une augmentation des doses d’insuline. La conférence d’Élise Dalmas (Paris) nous a convaincus de l’influence des macrophages au sein des îlots. Les troubles des conduites alimentaires (TCA) peuvent favoriser le gain de poids. Enfin, la peur des hypoglycémies peut limiter l’activité physique et induire un snacking préventif pas assez maîtrisé.

En plus des causes habituelles, l’obésité augmente le risque de maladies auto-immunes et en particulier multiplie par 2,17 le risque de DT1 (résultat d’une revue systématique de 10 cohortes) et par 2,55 si un anticorps est positif. Il y a donc des cercles auto-entretenus entre obésité et DT1.

 

Les conséquences

Laurence Salle nous a parlé ensuite des conséquences.

• Dans une étude de registre finlandais, l’obésité aggrave la mortalité des DT1 (indépendamment des facteurs de risque classiques et avec la fonction rénale et l’HbA_1c). L’obésité et le surpoids représentent 19,8 % du risque MACE (plus que le surrisque associé au tabac et à l’HbA_1c). Il ne s’agit pas seulement de l’obésité, mais du surpoids et de l’obésité (IMC > 25) comme le montre la figure 2.

• Il y a une évolution de la définition de l’obésité, au-delà de l’IMC avec un stade pré-clinique (sans maladie) et clinique avec les conséquences de cet excès de masse grasse. Si l’on considère le tissu adipeux viscéral, le rapport tour de taille sur taille (cm/cm) au-delà de 0,5 est un indicateur de risque cardiovasculaire (chez les hommes ou les femmes, et quelles que soient les ethnies). Ainsi, dans la cohorte SFDT1, le risque (évalué par sténotype 1 risk engine) augmente avec le rapport tour de taille sur taille, et une courbe ROC valide le seuil de 0,5, y compris chez les personnes de poids normal ou en surpoids.

• Le risque de MASLD ne serait pas augmenté chez les personnes vivant avec un DT1, sauf si l’IMC est élevé. Cependant, l’ADA recommande le dépistage systématique (du fait de l‘excès d’adiposité viscérale ?).

• Le sujet des TCA est très vaste, mais une étude récente suggère que l’apparition des TCA est plus fréquente chez les enfants (9-15 ans suivis 5 ans) si l’IMC de base est plus élevé.

 

Les enjeux thérapeutiques

Le Pr Michaël Joubert (Caen) nous évoque les enjeux du traitement du DT1 en cas d’obésité, surtout sous l’angle de la technologie.

Avec l’insulinothérapie

En cas d’obésité, les besoins en insuline sont augmentés. C’est surtout la basale qui augmente, de façon corrélée à l’IMC. Cela peut influencer le type de canule pour les pompes. Il apparaît que le choix de cathéter des boucles, tangentiels ou perpendiculaires ne diffère pas avec l’IMC, mais qu’il faut choisir une aiguille de plus de 9 mm. Le critère de changement du cathéter est influencé par le fait que le réservoir soit vide.

L’accès à certains dispositifs est impossible quand la dose est au-delà de 60 u/j (Omnipod^® 5) sauf à utiliser hors AMM des insulines U200, avec les ajustements nécessaires des coefficients…

Quel est l’effet de la chirurgie de l’obésité ?

La chirurgie diminue de moitié les doses, améliore peu l’HbA_1c et améliore le risque cardiovasculaire et d’autres comorbidités (comme attendu de la perte de poids : SOPK, SAOS…). L’acidocétose a une incidence de 15-25 % dans les suites précoces, et les hypoglycémies sévères concernent jusqu’à 70 % des patients en post-opératoire précoce. La variabilité glycémique est importante. Cela suppose un monitoring précis et une éducation spécifique d’ajustement des doses ainsi qu’une bonne communication avec l’équipe d’anesthésistes et de chirurgiens.

Quid des agonistes GLP-1/GIP ?

Deux études publiées en 2024 montrent une amélioration de l’HbA_1c de 0,6 %, une perte de poids entre 7,6 et 18,5 % du poids de départ, une réduction des doses, mais pas de signal d’acidocétose sévère. Cependant, la prudence est nécessaire vis-à-vis :

• des hypoglycémies, surtout si l’insuline n’est pas réduite assez tôt ;

• de l’acidocétose par diminution importante de la dose et réduction des quantités de glucides ;

• des symptômes digestifs (au moins aussi fréquents que chez les personnes sans DT1, et que l’on peut confondre avec la sémiologie de l’acidocétose, et en gardant en tête que la vidange gastrique est ralentie, voire qu’une gastroparésie peut se révéler avec ces traitements).

Des conseils pratique à l’initiation des agonistes du GLP-1 sont résumés sur l’encadré 3.

 

 

Qu’est-ce que l’exposome ?

Selon Xavier Coumoul, chercheur Inserm Paris-Cité, l’exposome est l’exposition à un environnement à un moment de la vie, y compris lors de la période prénatale, qui va pouvoir affecter le fonctionnement de l’individu. Ce sont :

• des facteurs biologiques (les virus, les bactéries, les champignons),

• des facteurs physiques (ultraviolet, température),

• des facteurs psychosociaux comme le stress,

• et des produits chimiques.

Les produits chimiques

Parmi les produits chimiques, de très nombreuses molécules sont fabriquées par l’Homme (on les estime à plus 100 000), dont les effets sur la santé sont mal connus pour 70 % d’entre elles. Ces molécules peuvent persister dans le corps si elles sont lipophiles contrairement aux phtalates.

Dans une étude réalisée aux États-Unis entre 1999 et 2002, il y a une forte interaction entre la présence de polluants (deux sortes de dioxines, trois organochlorés, un PCB) et la prévalence du DT2. Comme le montre la figure 3, cette prévalence est d’autant plus importante que l’IMC est élevé, mais, dans chaque catégorie d’IMC, l’exposition au polluant est importante.

 

Les effets sur la santé

La graisse que nous consommons peut être contaminée. Une expérience des années 2010 sur des rats, avec une alimentation enrichie en graisses, soit de saumon contaminé par des polluants, soit dont la graisse a été décontaminée. La présence histologique de la stéatose et de la stéatohépatite est bien sûr plus élevée en cas d’alimentation enrichie en graisse (standard ou de saumon décontaminé), mais encore plus en cas de graisse de saumon contaminée. Le polluant a donc un rôle dans la genèse de l’atteinte hépatique.

 

Quel est le rôle des phtalates sur les fonctions endocrines ?

Élodie Crossard a fait le point sur les phtalates. Ils sont notamment contenus dans les plastiques et les jouets importés (sauf si fabriqués en Europe) ainsi que dans certains cosmétiques (vernis à ongles, crèmes…). La cohorte ESTEBAN montre que plus de 80 % des Français sont exposés. La dose limite en Europe est de 50 µg par kg de poids et par jour, sur la base que cela ne modifie pas le taux de testostérone.

Qu’en est-il sur l’axe gonadotrope et le comportement sexuel ?

Des expériences ont été réalisées avec des souris, exposées à 5 µg par kilo et par jour (ce qui correspond à l’exposition dans la cohorte ESTEBAN).

• Alors que les taux de testostérone ne sont pas modifiés, le comportement appris des souris mâles est affecté. Les attitudes sexuelles de “monter” sur la femelle, d’intromission, et le délai d’éjaculation sont altérés.

• Chez la femelle, exposée aux mêmes doses, le comportement est également affecté et la position de lordose, qui facilite l’intromission du mâle, est réduite.

Les études montrent que ce sont les connexions synaptiques et la plasticité neuronale des zones hypothalamiques qui sont affectées par une immuno-modulation.