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Changement de paradigme : autosurveillance glycémique pendant la grossesse dans le diabète de type 1

Introduction

 

Les complications de la grossesse diabétique

Les principales complications de la grossesse diabétique sont :

• l’avortement spontané, 

• les malformations fœtales, 

• la prééclampsie, 

• la macrosomie, 

• l’hypoglycémie néonatale, 

• la détresse respiratoire néonatale (1). 

Un lien est clairement établi entre le niveau d’hyperglycémie maternelle et les complications fœtales et maternelles (2). Un contrôle étroit du glucose dès la période préconceptionnelle réduit les risques pour le fœtus et la mère (3). 

 

Les objectifs recommandés par l’ADA

De fait, des objectifs glycémiques stricts sont recommandés par l’ADA (American Diabetes Association) pour la grossesse diabétique : 

• < 95 mg/dl (5,3 mmol/l) en préprandial et au coucher, 

• < 140 g/dl (7,8 mmol/l) 1 heure après le repas 

• et < 120 mg/dl (6,7 mmol/l) 2 heures après le repas 

initialement fondés sur des glycémies capillaires (4). 

Un objectif d’hémoglobine glyquée < 6 % idéalement ou < 7 % selon le risque hypoglycémique est également conseillé (4).

 

Une autosurveillance glycémique intensive au cours de la grossesse diabétique est indispensable : au minimum à jeun et postprandial, mais également préprandial chez les patientes sous insuline (ADA 2021).

 

Les glycémies maternelles normales

Ces objectifs peuvent sembler très stricts et, pourtant, ne le sont pas tant en regard des glycémies maternelles normales. Les glycémies issues de mesures capillaires et de mesures en continu du glucose (MCG) au cours de la grossesse chez des femmes non diabétiques sont autour de :

• 71 ± 8 mg/dl en préprandial,

• 109 ± 13 mg/dl 1 heure après le repas, 

• 99 ± 10 mg/dl 2 heures après repas 

• et 88 ±10 mg/dl à distance (5). 

 

Les recommandations supplémentaires

Ces objectifs glycémiques exposent cependant à un risque trois à cinq fois plus élevé d’hypoglycémie sévère au premier trimestre de la grossesse (6). En 2021, à la lumière des valeurs glycémiques “normales” (5), l’ADA ajoute aux objectifs pour les patientes insulino-traitées (et non par régime seul) une borne inférieure : 

• 70-95 mg/dl en préprandial, 

• 110-140 mg/dl 1 heure après le repas,

• 100-120 mg/dl 2 heures après le repas. 

Une autosurveillance glycémique intensive au cours de la grossesse diabétique est de fait indispensable : 

• au minimum à jeun et postprandial, 

• mais également préprandial chez les patientes sous insuline (4).

 

Mesure en continu du glucose, un tournant dans l’autosurveillance glycémique

Depuis 3 ans, nous assistons à une véritable révolution dans l’autosurveillance glycémique du diabète de type 1 (7). La glycémie capillaire, réalisée au moins six à huit fois par jour par les femmes enceintes, laisse place à la mesure en continu du glucose (MCG). 

 

Les capteurs de glucose

Le FreeStyle® Libre 1 (FSL1) est le premier capteur de glucose pris en charge par l’Assurance maladie en France, pour les patients diabétiques de type 1 et 2 traités par au moins trois injections quotidiennes d’insuline. Il est aujourd’hui le plus utilisé et près de 300 000 patients en sont utilisateurs. Les patientes l’utilisent dans la vie de tous les jours et continuent de l’utiliser durant la grossesse. 

Les autres capteurs sont remboursés dans des indications plus restreintes : diabète de type 1 avec HbA1c ≥ 8 % ou hypoglycémies sévères ayant nécessité des interventions de professionnels. Le capteur Dexcom G6®, utilisé sous multi-injections ou pompe à insuline, transmet les données à un récepteur, une pompe ou une application téléphone ; sa calibration est optionnelle. Le système Medtronic 640 G® couplé au capteur Enlite® est quant à lui pris en charge depuis 2018. 

Le registre américain T1D exchange relève :

• 36 % des 224 grossesses menées sous MCG entre 2010 et 2013 

• et 70 % entre 2016 et 2018 (8). 

 

Principe

La MCG estime la glycémie à partir du glucose interstitiel. Elle donne un accès facile à la “glycémie” par scans du capteur ou directement sur le téléphone ou un récepteur, ainsi qu’à la tendance glycémique permettant de moduler l’interprétation d’une simple valeur glycémique et bien sûr l’accès au profil glycémique permettant d’ajuster les doses d’insuline.

 

Données capillaires versus données interstitielles

Sous-estimation

La comparaison de glycémies capillaires avec les valeurs de scans (FSL1) concomitants en vie réelle montre, hors grossesse, une petite sous-estimation du FSL1 avant et après les repas (9). Ceci pourrait conduire à des réductions inappropriées des doses d’insuline ou à une action préventive ou curative excessive en l’absence d’hypoglycémie réelle chez les femmes enceintes avec objectif glycémique bas. Il est fréquent d’observer au cours du suivi de la grossesse de nombreuses “hypoglycémies” nocturnes sur les profils glycémiques ne reflétant pas toujours la réalité.

 

Décalage temporel

De plus, un décalage temporel est décrit entre les deux systèmes de mesure lors des variations glycémiques. Du glucose marqué administré IV à des patients diabétiques de type 1 est retrouvé avec un délai de 7 minutes (5-10) en interstitiel (9). L’étude de performance clinique du FSL retrouve une valeur proche, 4,5 ± 4,8 minutes de décalage entre données capillaires et interstitielles (10).

En vie réelle, ce décalage, probablement minimisé par un algorithme complexe, se manifeste plus ou moins en postprandial mais peut entraîner un retard de “remontée” de la mesure interstitielle par rapport à la valeur capillaire après “resucrage” d’une hypoglycémie (9). Cette notion est enseignée aux patients pour éviter les resucrages excessifs. 

 

Performance

De surcroît, il existe des capteurs moins performants : sur les données du marquage CE du FSL1, le MARD (moyenne absolue de la différence relative) est de 11,4 % ; cependant environ 20 % des capteurs étaient moins fiables, voire discordants (11). 

Ces particularités concernent l’ensemble des utilisateurs et a fortiori les femmes enceintes.

 

La mesure continue du glucose au cours de la grossesse

Fiabilité des mesures interstitielles pendant la grossesse

Peu d’études ont évalué la fiabilité des mesures interstitielles pendant la grossesse (12). Les femmes diabétiques utilisent ces systèmes de MCG et continuent de les utiliser pendant la grossesse. Leur fiabilité dans les valeurs basses visées au cours de la grossesse peut être questionnée. La concordance clinique du FSL1 versus glycémies capillaires a été analysée durant la grossesse chez 74 femmes diabétiques : 99,8 % des valeurs étaient dans la zone A et B de la grille de Clarkes, témoignant de corrélation acceptable et 88,1 % dans la zone A de bonne corrélation clinique (13). Cette performance est similaire à celle observée en dehors de la grossesse, soit 99,7 % sont dans les zones A et B et 86,7 % dans la zone A (14). Cependant, à l’échelon individuel, un point en marge de zone A peut correspondre à une valeur de 95 mg/dl avec l’un des systèmes de mesure et 70 mg/dl avec l’autre, ce qui peut faire une différence au vu des objectifs de la grossesse.

 

Bénéfice de la MCG additionnelle à l’autosurveillance capillaire durant la grossesse

L’étude CONCEPTT

L’essai contrôlé international multicentrique CONCEPTT (CGM in women with Type 1 diabetes in pregnancy trial) a inclus 325 patientes diabétiques de type 1 entre 2013 et 2016 (15). Sous pompe ou multi-injections, toutes utilisaient une autosurveillance capillaire ; la moitié a bénéficié d’une MCG additionnelle (MiniMed Minilink® ou Guardian REAL-Time® couplé ou non à une pompe, avec ou sans arrêt prédictif). Deux populations ont été définies : 

• grossesse en cours (n = 108/107, 50 % sous pompe) 

• et programmation grossesse (n = 53/57, 70 % sous pompe).

 

Résultats

À 6 mois, est observé un bénéfice modeste, mais réel sur l’HbA1c (-0,19 % ; p = 0,002) chez les femmes enceintes, non significatif chez les femmes préparant ou démarrant (n = 34) une grossesse. Le pourcentage de patientes atteignant une HbA1c ≤ 6,5 % (48 mmol/mol) à 34 semaines est meilleur dans le groupe CGM 63/95 (66 %) versus 48/92 (52 %) (p = 0,06). 

La durée dans la cible (time in range, TIR) est améliorée (68 versus 61 % ; p = 0,0034) sans majoration des hypoglycémies sévères (10-11 % dans chacun des groupes) ou modérées (time below range, TBR 2 % du temps). 

Il n’a pas été observé de différence significative sur :

• la survenue de prééclampsies
(9 versus 18 ; p = 0,10), 

• le taux de césariennes (63 versus 74 ; p = 0,18) 

• ou la macrosomie (23 versus 27 ; p = 0,62) ;

mais une réduction des événements fœtaux : 

• deux fois moins d’hypoglycémies néonatales nécessitant du glucose IV (15 versus 28 événements ; p = 0,025), 

• moins d’hospitalisations de plus de 24 heures en unité de soins intensifs (27 versus 43 événements ; p = 0,0157) 

• et moins de temps d’hospitalisation (3,1 versus 4 jours ; p = 0,009). 

 

Sous-estimation des glycémies par le FreeStyle® Libre 1 durant la grossesse ? 

La sous-estimation des glycémies par le FSL1 retrouvée dans la population de patients diabétiques (9) est-elle retrouvée au cours de la grossesse diabétique ? Quelle pourrait être la conséquence sur la prise de décision (resucrage, ajustement des doses …) de cette sous-estimation ? 

 

L’étude 

Pour répondre à ces questions,
33 femmes diabétiques insulino-traitées, âgées d’environ 32 ans, 75 % diabétiques de type 1, une durée médiane de diabète d’environ
9 ans et à différents trimestres de la grossesse, ont accepté de doubler les glycémies capillaires de scans sur la durée d’un à deux capteurs FSL1 (16). L’HbA1c était autour de 6,05 % et la moyenne glycémique avant inclusion de 111 mg/dl. Quarante profils glycémiques ont pu être analysés. 

 

Résultats

La concordance entre les deux systèmes de mesure, capillaire versus FSL1, analysée par la grille d’erreur de Parke’s, montre 99 % des valeurs dans la zone A et B, tous résultats confondus (pré et postprandial). La répartition dans les zones A (74 %) et B (25 %) est un peu moins bonne que dans les études publiées durant (14) ou hors (11) grossesse. Dans ce travail en vie réelle, les femmes utilisaient leur propre lecteur de glycémie sans autre standardisation. Les moyennes par tranche horaire montrent des résultats interstitiels plus bas qu’en capillaire : 

• en préprandial : 105 ± 45 versus 93 ± 42 mg/dl (p = 0,0001) 

• et postprandial : 119 ± 47 versus 106 ± 45 mg/dl (p = 0,0001) (Fig. 1). 

 

Figure 1- Moyennes glycémiques FreeStyle® Libre 1 (FSL1) versus capillaire en préprandial, coucher et postprandial (PP) dans une population de 33 femmes diabétiques enceintes à différents trimestres de la grossesse (16).

En moyenne, les résultats annoncés par le FSL1 sont plus bas que le capillaire de 15 mg/dl (Fig. 2).

Des seuils cliniquement pertinents, au-delà et en deçà desquels la décision prise (resucrage, modification de la dose d’insuline) serait différente, ont été définis autour des objectifs glycémiques. La concordance de la prise de décision sur la glycémie capillaire versus glucose interstitiel, selon les moments de la journée, se situe entre 65 et 75 %, un peu meilleure en préprandial sans surprise (Tab. 1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 2 – Comparaison par diagramme de Bland-Altman des valeurs du FreeStyle® Libre 1 (FSL1) versus capillaire (16).
Les valeurs capillaires sont en moyenne supérieures d’environ 15 mg/dl par rapport à celles du FSL1 dans cette population de patientes diabétiques enceintes.

 Conséquences en pratique clinique

Il semble ainsi raisonnable de conseiller, au cours du suivi de la grossesse diabétique sous FSL1, la pratique quotidienne :

• d’une ou deux glycémies capillaires 

• et/ou dans tous les cas, au minimum, avant de réduire la dose d’insuline ou de se resucrer en l’absence de symptômes, comme demandé dans l’étude CONCEPTT. 

Ce travail a été fait avant la mise à jour du capteur en 2019.

 

 

 

 

 

 

 

Une étude pilote au cours de la grossesse avec le Dexcom G6®

Le capteur Dexcom G6® est remboursé depuis peu en France, sous certaines conditions, dans le diabète de type 1. La durée du capteur est de
10 jours. Sa performance a été analysée au cours de la grossesse diabétique. 

 

 

L’étude 

Cette étude pilote a inclus 32 patientes avec des caractéristiques similaires aux patientes de l’étude FSL1 (17). L’HbA1c moyenne était à 6,1 % ± 1,2. La majorité (81,3 %) était sous insuline, toutes au second ou troisième trimestre de la grossesse. Les données du capteur ont été comparées à la glycémie veineuse mesurée toutes les 30 minutes pendant 6 heures à J2 et J7 du capteur. Chaque femme portait deux capteurs sur deux des trois sites d’insertion testés. 

 

Résultats

La fiabilité en fonction du site d’insertion du capteur exprimée par le MARD était, tous sites confondus, de 10,3 %, un peu meilleur (8,7 %) à l’arrière du bras versus 11,2 et 11,5 % respectivement sur le haut de la fesse et l’abdomen. Le MARD des données dans la cible 70–180 mg/dl était de 10,2 %. Il n’y avait malheureusement pas suffisamment de valeurs pour analyser la précision dans les valeurs basses < 70 mg/dl.

 

La considération des TIR, TBR, TAR, bien que nécessaire, est insuffisante pour évaluer et ajuster le traitement au cours du suivi de la grossesse.

Les cibles du suivi de l’équilibre glycémique sous MCG durant la grossesse 

La mesure de l’HbA1c au cours de la grossesse n’est pas conseillée plus d’une fois par mois par l’ADA. Les recommandations, chez tout patient diabétique de type 1 ou 2 avec objectif de normoglycémie, de viser plus de 70 % dans la cible (TIR > 70 %) sans dépasser 4 % du temps sous la cible (TBR < 4 %), sont les mêmes durant la grossesse. Le temps en dessus de la cible (time above the range, TAR) en découle. C’est la cible fixée pour la grossesse qui est plus étroite : 63-140 mg/dl versus 70-180 mg/dl (7). La considération des TIR, TBR, TAR, bien que nécessaire, est insuffisante pour évaluer et ajuster le traitement au cours du suivi de la grossesse. Un accès aux profils glycémiques (téléchargement, partage de données), mais également aux valeurs chiffrées pré et postprandiales, à déterminer avec les patientes, est nécessaire.

 

Grossesse et boucle fermée

Les capteurs de glucose sont l’un des composants des systèmes de contrôle glycémique par boucle fermée. Une première étude de boucle fermée durant la grossesse a été publiée en 2011 (18). 

 

L’étude 

En 2016, une étude pilote menée sur trois centres anglais a inclus
16 femmes diabétiques de type 1 entre 8 et 24 semaines d’aménorrhée (19). Les résultats glycémiques sous boucle fermée hybride versus boucle ouverte ont été analysés en crossover. Les patientes étaient âgées de 34,1 ans en moyenne, et moins bien contrôlées avec une HbA1c moyenne à 6,8 ± 0,6 %. 

 

Résultats 

Sous boucle fermée, le TIR était amélioré de 10 % sur l’ensemble du nycthémère (p < 0,001) et 15 % la nuit ; il était ainsi de 56,8 versus 66,3 % (p < 0,001) pour une cible 63-140 mg/dl. La moyenne glycémique était respectivement à 137 versus 128 mg/dl (p < 0,001). Le TAR > 140 mg/dl était significativement réduit (40,9 versus 31,6 %, p < 0,001) sans majoration du TBR < 63 mg/dl (1,8 versus 1,9 %). 

Des résultats glycémiques encourageants au moment de l’ante-partum et des 48 heures post-partum sont observés sous boucle fermée.

 

À RETENIR

• Ces 3 dernières années ont connu un changement de paradigme dans l’auto-
surveillance glycémique pendant la grossesse chez les patientes diabétiques de type 1 avec une utilisation préférentielle de la MCG et un abandon ou une réduction de la mesure capillaire. 

• Un bénéfice de l’utilisation additionnelle de la MCG a été montré au cours de la grossesse diabétique par l’étude CONCEPTT avec amélioration du temps dans la cible sans majoration des hypoglycémies et une réduction de certains événements fœtaux. 

• La tendance du FSL1 à sous-estimer peut amener à prendre des décisions thérapeutiques différentes dans 20-25 % des cas versus capillaire.

• Il paraît raisonnable de conseiller une ou deux glycémies capillaires quotidiennes sous FSL1 au cours de la grossesse et au minimum avant d’effectuer des corrections (réduction des doses, collation ou resucrage), en particulier en l’absence de symptômes. 

• Des premières données sur l’utilisation pendant la grossesse de capteurs complexes récents et de boucle fermée sont disponibles.

• Les objectifs de temps dans la cible (TIR) et sous la cible (TBR) sont identiques durant et hors grossesse, mais la cible est plus étroite pendant la grossesse 63-140 versus 70-180 mg/dl. 

• Au-delà de l’analyse des profils glycémiques, l’adaptation thérapeutique nécessite de raisonner également sur des valeurs chiffrées pré et postprandiales. 

 

Agnès Sola-Gazagnes déclare avoir des liens d’intérêt avec Medtronic, Abbott, Lilly, Sanofi, Roche, Eversens, NovoNordisk ; Étienne Larger avec Lilly, MSD, NovoNordisk. 

 

Bibliographie

1. Murphy HR, Howgate C, O’Keefe J et al. Characteristics and outcomes of pregnant women with type 1 or type 2 diabetes: a 5-year national population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2021 ; 9 : 153-64.

2. Garner P. Type I diabetes mellitus and pregnancy. Lancet 1995 ; 346 : 157-61.

3. Ringholm L, Mathiesen ER, Kelstrup L, Damm P. Managing type 1 diabetes mellitus in pregnancy–from planning to breastfeeding. Nat Rev Endocrinol 2012 ; 8 : 659-67.

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