Dépistage précoce du diabète

Agir avant le diabète de type 2

Définition du prédiabète et risque cardiovasculaire

La définition du prédiabète n’est pas encore la même pour tous. Faut-il le définir sur la glycémie à jeun ou à partir de l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) ?

Le Pr Tsvetalina Tankova (Sofia, Bulgarie) a parlé d’hyperglycémie intermédiaire ou dysglycémie incluant ces deux définitions possibles. Ces états présentent un risque cardiovasculaire augmenté, comme dans le diabète.

Un taux de glycémie > 1,55 g/l à la première heure de l’HGPO :

• fait le diagnostic de prédiabète,

• permet de prédire un fort risque de DT2,

• préexiste à une glycémie à jeun élevée,

• est associée à des profils métaboliques et athérogéniques anormaux, qui définissent des risques de complications micro et macro-angiopathiques, de mortalité, de MASLD et de fibrose hépatique.

Évolution du prédiabète et risque cardiovasculaire

Le prédiabète est réversible grâce aux règles hygiéno-diététiques. Il peut ne pas évoluer vers le diabète, mais est-ce que cela préviendra également le risque cardiovasculaire ?

Selon l’étude ARIC, le prédiabète est en rémission quand :

• la glycémie à jeun < 1 g/l,

• l’HGPO à 2 h < 1,40 g/l,

• l’HbA_1c < 5,7 %,

• l’IMC < 27,5,

• le tour de taille < 93,5 cm,

• l’HOMA < 2,8.

Le risque cardiovasculaire global diminue alors de 42 %, la mort cardiovasculaire de 47 % et la mortalité de toute cause de 54 %.

Les aGLP-1 à notre disposition diminuent la progression du prédiabète en diabète dans 72 % des cas et celle du prédiabète en rémission complète dans 76 % des cas.

Intérêt de la mesure continue du glucose

Le Pr Sanja Klobucar (Rijeka, Croatie) préconise l’utilisation de la MCG dans le DT2, le prédiabète et même avant. Celle-ci a fait ses preuves dans le DT1 ; il faut maintenant l’utiliser dans le DT2 comme outil éducatif et dans le prédiabète comme outil diagnostique.

On reconnaît de nouveaux schémas de dysrégulation glycémique.

• En effet, 25 % des patients “normoglycémiques” présentent en réalité une grande variabilité glycémique et montrent 50 % du temps des valeurs de prédiabète et 2 % du temps des valeurs diabétiques.

• De plus, chez des adultes en surpoids ou en obésité ou ayant des comportements de grignotage et/ou trop de stress, la MCG retrouve des hyperglycémies. Le TATR est augmenté et le TITR diminué. Ces anomalies apparaissent de nombreuses années avant le diabète.

L’utilisation de la MCG dans ces conditions révèle ces anomalies glycémiques aux patients, ce qui induit une prise de conscience, une augmentation du TITR et une meilleure perte de poids.

Agir avant le diabète de type 1

En ce qui concerne le DT1, les cibles d’action actuelles et à venir sont le stade 1 et le pré-stade 1, l’action au niveau des autres stades étant déjà étudiée et possible.

Agir avant, c’est aussi détecter les anticorps spécifiques du DT1 dans les fratries, ascendants et descendants de DT1, tester leur réserve en insuline en dosant le peptide C et leur proposer un traitement permettant de retarder l’apparition de l’hyperglycémie diabétique, d’éviter l’acidocétose et le cortège clinique sévère qui accompagne la découverte du DT1. Plusieurs défis sont à relever.

Prévenir la destruction immune, arrêter la réponse immune

• Cela est déjà réalisé avec le teplizumab, utilisé chez les stades 2 et 3, permettant de retarder de 3 à 5 ans l’apparition du diabète dans 59 % des cas.

• De faibles doses d’anti-thymocytes globuline (ATG) chez les DT1 récemment diagnostiqués permettent de préserver le peptide C au moins 2 ans. Une version humaine d’ATG augmente la durée de peptide C de 120 jours.

• Des produits immunosuppresseurs, les anticorps monoclonaux comme le golimumab (Janssen Cilag) qui préserve la fonction des cellules bêta dans le DT1 débutant et préserve le peptide C, sont déjà utilisés dans d’autres pathologies. De même, le brivékimig (Sanofi), un anti-TNFα anti-OX40L, retarde la réponse immune.

Préserver la masse de cellules bêta et ses fonctions

• Le GLP-1 préserve l’intégrité des îlots et réduit l’apoptose cellulaire en diminuant les cytokines. Son association à l’anti-IL-21 préserve la cellule bêta dans le DT1 débutant.

• Les anti-TXNIP : le vérapamil réduit le TXNIP, qui conduit à l’apoptose des cellules bêta. Il permet de préserver les cellules bêta dans le DT1 débutant. Cependant, le produit TIX100 est plus puissant, plus efficace et plus sélectif que le vérapamil.

Régénérer et promouvoir l’expansion des cellules bêta

Ces produits n’ont pas été étudiés chez l’Homme, mais des essais ont été conduits sur modèles animaux, notamment avec l’association harmine et GLP1 qui permet de multiplier par sept la masse cellulaire.

Remplacer la cellule bêta

• Le Pr Per-Ola Carlsson (Uppsala, Suède) a évoqué la transplantation de cellules hypo-immunes après destruction du HLA classe 1 et 2 et surexpression de CD47.

• Le Dr Holger Russ (Floride, États-Unis) est convenu que l’on ne connaît pas encore totalement le phénotype idéal de cellule bêta pour la transplantation.

• Par ailleurs, Katy Digovich (États-Unis) a présenté Minutia, un procédé utilisant des organoïdes de type îlots dérivés de cellules souches les intégrant dans des nanoparticules.

 

La génothérapie

Le Pr Jeremy Pettus (Californie, États-Unis) a présenté la génothérapie, une approche de la thérapie génique dans le DT1 qui serait un pilier majeur des futures thérapeutiques du DT1 avec les MCG/AID, l’immunothérapie, le remplacement cellulaire et les thérapies métaboliques complémentaires aGLP-1-GIP, etc.

Aujourd’hui, les problèmes du DT1 ne sont pas résolus : 70 % des patients ont une HbA_1c > 7 %. Ils ont un risque cardiovasculaire multiplié par deux à quatre, deux tiers des DT1 actuels sont obèses et 1/20 présente une hypoglycémie sévère.

L’évolution des traitements (Fig. 1) est rapide. L’insulinothérapie classique semble dépassée.

Principe de KRIYA-839

Cette thérapie génique utilise un virus non pathogène, un adeno-associated virus (AAV) modifié, qui fera ce que font les virus, c’est-à-dire délivrer dans la cellule du matériel génétique, codant pour l’insuline et la glucokinase, ce qui permettrait la production à long terme des protéines. La glucokinase permet notamment de baisser la glycémie post-prandiale et d’augmenter le stockage du glucose sans entraîner d’hypoglycémies (Fig. 2 et 3).

En pratique

L’injection serait réalisée dans un muscle (quadriceps), car il est facile d’accès et a une longue durée de vie. Il s’agit d’un site très sensible au glucose. Ce tissu secréterait ainsi de l’insuline contournant la nécessité de transplanter des îlots et de traiter l’immunosuppression sur le long cours. Pour diminuer la réponse immunitaire à la capsule virale, il serait nécessaire de réaliser un court traitement d’immunothérapie de la voie IL-6 (tocilizumab). Les injections peuvent se faire en ambulatoire. L’efficacité se verrait au bout de 2 à 3 mois pour une bonne stabilisation et persisterait des années, assurant une sécrétion d’insuline extra-pancréatique.

 

Évolution des boucles et IA

Vers la boucle totalement fermée

Cette session était dédiée à la continuité de la boucle hybride semi-fermée (HCL) à la boucle totalement fermée (FCL) qui permet à l’utilisateur d’interagir avec son système autant qu’il le veut ou pas du tout sans sacrifier la qualité du contrôle glycémique dans les bas niveaux d’interaction (Fig. 4).

Les spécificités d’une FCL seraient de :

• travailler avec ou sans annonce de repas et d’exercices ;

• s’adapter aux insulines ultrarapides, au glucagon, à l’amyline, aux GLP-1RA, aux SGLT2 et aux autres adjuvants thérapeutiques possibles sans l’intervention de l’utilisateur ;

• s’approcher le plus possible de la normo-glycémie.

Association avec d’autres thérapeutiques

Un moyen de mettre à niveau la HCL par rapport à la FCL est de l’associer à d’autres thérapeutiques (Fig. 5). Dans la double pompe insuline-glucagon, ou avec l’amyline qui diminue les glycémies post-prandiales, ou encore GLP-1 (Fig. 6), iSGLT2.

L’annonce des glucides

Actuellement, le meilleur résultat est obtenu en annonçant les glucides 20 minutes avant le repas. La FCL doit combler ce gap ; cependant, les systèmes hybrides ont été testés avec succès sans annonce de glucides et de façon efficace chez certains utilisateurs. Les systèmes sont assez intelligents pour gérer les repas de façon autonome.

Le Pr Marc Breton (Virginie, États-Unis) a expliqué que le problème physiologique central est le décalage entre la vitesse d’apparition du glucose après le repas et le profil d’action plus lent de l’insuline sous-cutanée.

IDANET : un nouveau concept

IDANET est un nouveau concept fondamentalement différent de la FCL. Il encode l’algorithme mathématique des pompes dans un réseau neuronal qui permet de s’adapter en temps réel aux variations glycémiques, il peut prédire et ajuster l’insuline. Ces systèmes permettent toujours au patient la réalisation de bolus correcteurs.

Les premiers résultats

IDANET a été utilisé dans une étude en vie réelle avec trois repas par jour en comparaison des HCL connues : CIQ^®, Omnipod^® 5 et Medtronic 780^®. La FCL IDANET permet d’atteindre 77 % de TIR. On observe une non-infériorité, voire une supériorité, puisqu’il n’y a pas d’annonce de glucides. Le TBR n’est pas augmenté. IDANET permet un meilleur contrôle nocturne, car est plus agressif. Les essais sont aussi réalisés chez des enfants de moins de 6 ans.

Les “transformateurs”

Le Pr Marc Breton a également présenté une approche plus ambitieuse de l’IA, les “transformateurs”. Il s’agirait de créer une “Pierre de Rosette” convertissant les données sur le diabète en un langage du diabète que le transformateur peut traiter. Il analyse l’histoire récente du diabète et propose directement des bolus. L’IA réalise alors une action thérapeutique. Des tests cliniques sont en cours de réalisation sur des patients qui ont utilisé IDANET. Le bolus habituel est remplacé par un bolus calculé par le transformateur. Les résultats sont prometteurs, mais pas encore publiés.

 

Les jumeaux numériques

Dans cette communication, le Pr Giacomo Cappon (Padoue, Italie) a fait un point sur les jumeaux numériques, qui sont une réplique virtuelle d’une entité dans le monde réel. Un jumeau est construit à partir des données du patient (doses d’insuline, repas, informations de MCG, traitements) qui seront combinées pour obtenir une représentation mathématique du glucose, de l’insuline et de sa physiologie. Une fois créé, le jumeau est testé dans un environnement virtuel avant d’être utilisé dans la vie réelle. Cela est associé à des LLM (large langages models) incluant du code, du texte, des images ou des médias (GPT, Claude, Gimini sont des LLM).

L’utilité est de tester la solution proposée par le clinicien dans le virtuel avant de l’appliquer dans la vie réelle puisque nos préconisations d’ajustement de l’insuline ne sont pas toujours efficaces chez nos patients. L’IA transmet son mode de raisonnement pour qu’il y ait transparence et traçabilité. Cela accélère le passage à un traitement individualisé.

Le jugement des cliniciens reste essentiel.

 

Gestion du diabète et santé de la femme

Les différents stades de la vie hormonale chez les femmes affectent directement la gestion de l’équilibre glycémique, que ce soit la puberté, la ménopause, la grossesse et surtout le cycle menstruel. Les outils actuels améliorent cette gestion, mais sont encore insuffisants. Ces différences n’ont pas été prises en compte lors de la conception des algorithmes thérapeutiques.

Les outils disponibles

• Le Pr Eda Cengiz (Californie, États-Unis) a reconnu que les réseaux sociaux pour les femmes DT1 ont un effet positif, leur apportant une meilleure perception de la pathologie et une meilleure adhésion à l’auto-gestion ainsi qu’un soutien de leurs pairs.

• Il existe des outils permettant une personnalisation des données en intégrant le suivi des cycles menstruels avec les données des dispositifs du diabète pour comprendre la relation entre la fluctuation hormonale et la variabilité glycémique.

• L’adhésion au traitement est également influencée par le confort et la discrétion du matériel. L’anneau OURA, discret, s’interface avec des applications comme Natural cycles FLO Clue et Apple Health et permet un suivi des paramètres qui peuvent influencer la glycémie.

• Les IAD améliorent efficacement les résultats, mais ne tiennent pas compte du cycle menstruel. Ce qui pourrait expliquer les meilleurs résultats glycémiques chez l’homme dans les travaux sur la boucle fermée et IDANET.

Les jumeaux numériques

Le Pr Chiara Fabris (Virginie, États-Unis) préconise l’utilisation de jumeaux numériques chez la femme pour gérer les variabilités différentes pendant le cycle menstruel, rappelant que la sensibilité à l’insuline est plus élevée en phase folliculaire (Fig. 7) et l’insulinorésistance plus élevée en phase lutéale surtout en phase lutéale moyenne. Ce qui se traduit par un risque d’hypoglycémies en début de cycle et d’hyperglycémies en prémenstruel. Les IAD aident par rapport aux stylos et pompes ouvertes, mais nécessitent toujours une intervention manuelle pour gérer les variations liées aux cycles (Fig. 8).

La construction très personnalisée de ce jumeau tient compte de l’ovulation, des règles, des taux basaux optimaux, des ratios de glucides et des facteurs de correction pour les phases folliculaires et lutéales. Les essais in silico avec le simulateur de DT1UVA-Padova donnent des premiers résultats prometteurs et permettent surtout une amélioration des glycémies de la phase lutéale.

Les moyens de contournement

Actuellement, les femmes utilisent des modes de contournement très variés pour pallier cette variabilité du cycle. Martina Rothenbühler (Berne, Suisse), dans ses travaux, a recensé 68 stratégies différentes qui contournent l’algorithme et ne lui permet pas d’apprendre.

Cas de la ménopause

La ménopause est une autre période de grande variabilité hormonale et donc glycémique. Elle implique également des changements de sommeil et d’humeur, et une résistance à l’insuline augmentée avec l’adiposité abdominale et viscérale. Les changements hormonaux sont erratiques et non cycliques. Les études sur cette population de femmes DT1 ménopausées ne sont pas nombreuses.

 

L’avenir de la profession

La prise en charge du diabète de type 1

Le Pr Thomas Danne (Lisbonne, Portugal) est intervenu de façon originale sur le futur de la profession diabétologie-endocrinologie. Il est impossible de rapporter toutes les pistes étudiées et présentées à l’ATTD tant elles sont nombreuses dans l’avenir de la prise en charge et des traitements du DT1 (Fig. 9). L’intervenant a mis en lumière cette évolution exponentielle en quelques années des découvertes technologiques et numériques ainsi qu’en termes d’immunothérapie, de génothérapie, d’interactions hormonales et de traitements métaboliques.

La définition du DT1 selon lui doit changer : il doit être présenté comme une pathologie auto-immune et non comme un simple trouble glycémique.

La formation

Cependant, les diabétologues ne sont pas formés à cette nouvelle prise en charge. Par ailleurs, aux États-Unis comme en Europe, cette spécialité n’est pas prisée des plus jeunes, peut-être parce qu’elle n’est pas interventionniste. Il propose de revisiter toute la formation des nouveaux diabétologues qui seraient des “diabétologues interventionnistes” aptes à gérer tous ces nouveaux domaines d’intervention. Il organise notamment une formation qui serait réservée à un petit nombre pour débuter.