Maladie rénale et diabète

La maladie rénale est un déterminant pronostique majeur chez les patients diabétiques. Elle est associée à un risque élevé d’insuffisance rénale terminale (IRT), de maladie cardiovasculaire (MCV) et de décès. La pharmacopée du diabète de type 2 a évolué récemment, particulièrement marquée par l’avènement des inhibiteurs du SGLT2, qui ont montré leur intérêt en matière de protection rénale et cardiovasculaire (1, 2). Néanmoins, le risque de maladie rénale et de MCV reste encore élevé chez les patients diabétiques, comparés aux sujets non diabétiques, incitant ainsi la poursuite du progrès thérapeutique.

 

La finérénone

La finérénone est un antagoniste sélectif des récepteurs minéralocorticoïdes non stéroïdiens. Elle a amélioré les marqueurs de la fonction rénale et de MCV dans des études précliniques et cliniques (3, 4). Dans l’étude FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), le traitement par finérénone était associé à une réduction du risque d’événements rénaux et cardiovasculaires majeurs chez des patients diabétiques de type 2 avec maladie rénale chronique (MRC) évoluée, stades 3 et 4 (4). En revanche, le bénéfice de la finérénone chez les patients atteints de diabète de type 2 avec MRC précoce n’est pas encore établi.

 

L’étude FIGARO-DKD

Objectifs

L’étude FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease) avait comme objectif d’évaluer l’intérêt de la finérénone en termes de réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs et de décès de causes cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2 avec MRC de différents stades (5), notamment ceux qui ont été exclus (ou peu représentés) dans l’étude FIDELIO-DKD.

Design

FIGARO-DKD est une étude prospective internationale où les participants étaient randomisés en double aveugle pour recevoir la finérénone ou un placebo. Cette étude a inclus des patients diabétiques de type 2 :

• avec un rapport albumine sur créatinine urinaire (RAC) entre 30 et
300 mg/g et un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 25 et 90 ml/min/1,73 m² (MRC stades 2 à 4)

• ou un RAC entre 300 et 5 000 mg/g et un DFGe < 60 ml/min/1,73 m² (MRC stades 1 ou 2).

Les patients devaient être traités par un bloqueur du système rénine-angiotensine à la plus forte dose tolérée.

Le critère de jugement principal était un composite de décès de causes cardiovasculaires, d’infarctus du myocarde (IDM) non fatal, d’accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, quel que soit celui qui arrive en premier. Le critère de jugement secondaire était un composite d’insuffisance rénale (baisse persistante du DFGe de 40 % ou plus par rapport aux taux à l’inclusion) ou décès de causes rénales.

Les patients

Entre septembre 2015 et octobre 2018, 7 437 participants ont été randomisés à travers 48 pays. Parmi les 7 352 patients inclus dans les analyses, 69 % étaient des hommes et 45 % avaient un antécédent de maladie cardiovasculaire à l’inclusion. L’âge moyen des participants était 64,1 ± 9,8 années et l’HbA_1c moyenne, 7,7 ± 1,4 %. Une minorité de patients était traitée par inhibiteur du SGLT2 (8,4 %) ou agoniste du récepteur au GLP-1 (7,5 %) à l’inclusion, et quasiment tous (99,9 %) étaient traités par un inhibiteur du système rénine-angiotensine. La dose quotidienne moyenne de finérénone était de 17,5 mg.

Résultats

L’incidence du critère de jugement principal était plus faible chez les patients traités par finérénone, en comparaison à ceux traités par placebo (12,4 versus 14,2 % ; hazard ratio = 0,87 ; IC 95 % = 0,76-0,98 ; p = 0,03) pendant un suivi médian de 3,4 années. La différence entre les deux groupes en termes de risque absolu du critère de jugement principal était estimée à 2,1 %
(IC 95 % = 0,4-3,8). Le nombre nécessaire de patients à traiter pour éviter un événement était estimé à 47 (IC 95 % = 26-226) pendant 3,5 années. Cette protection cardiovasculaire était particulièrement marquée par une réduction de l’incidence de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (0,71 ; 0,56-0,90). Le traitement par finérénone était également associé à une baisse du risque d’événements rénaux (critère de jugement secondaire), mais statistiquement non significative (0,87 ; 0,76-1,01). La réduction de l’incidence de l’IRT (0,64 ; 0,41-0,99) et du RAC (0,68 ; 0,65-0,70) était significativement plus importante dans le groupe finérénone versus placebo.   

Tolérance

La tolérance du traitement de l’étude était acceptable et assez comparable entre les deux groupes, hormis l’incidence de l’hyper-kaliémie plus fréquente dans le groupe finérénone versus placebo (10,8 versus 5,3 %), mais aucun événement fatal n’a été rapporté. Les cas d’hyperkaliémie nécessitant l’arrêt du traitement de l’étude (1,2 versus 0,4 %) ou une hospitalisation (0,6 versus 0,1 %) étaient rares, mais plus fréquents dans le groupe finérénone versus placebo.

 

Conclusions

Au total, cette étude montre qu’un traitement par finérénone permettait une réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs (décès de causes cardiovasculaires, IDM non fatal, AVC non fatal, ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) chez les patients atteints de diabète de type 2 et de MRC stade 2 à 4 (avec albuminurie modérément élevée) ou stade 1 à 2 (avec albuminurie fortement élevée). Cette protection cardiovasculaire s’explique principalement par une incidence plus faible d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Il est intéressant de noter que la finérénone permettait une protection cardiovasculaire chez des patients diabétiques de type 2 avec un spectre très large de MRC, qui avaient à l’inclusion un contrôle glycémique (HbA_1c 7,7%) et de l’hypertension artérielle (pression artérielle systolique 136 mmHg) satisfaisant, et tous les participants étaient déjà traités par un inhibiteur du système rénine-angiotensine à la dose maximale tolérée.

Limites

Cette étude a des limites à souligner. La protection rénale n’est pas équivoque dans cette étude, la courbe de l’évolution du DFGe pendant le suivi n’a pas été rapportée. À noter que dans l’étude FIDELIO-DKD, la pente du déclin du DFGe entre le début de l’étude et le
mois 24 était plus rapide dans le groupe finérénone que dans le groupe placebo, ce qui est deux fois plus long que ce qui a été observé avec les inhibiteurs du SGT2 (1, 4). Enfin, ces résultats ne peuvent pas être généralisés à toutes les populations, car cette étude a recruté principalement des sujets caucasiens (72 %) et asiatiques (20 %).